192449. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítáásra
1 2 egy alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát vagy hasonlók, szerves bázis, így trialkil-amin, piridin, N-N-dimetil-amino-piridin vagy hasonlók, propilén-oxid vagy hasonlók jelenlétében. A reakciót általában hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel végezzük és az 1-10 óra alatt végbemegy. A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy hogy egy tiolt egy (VIII) általános képletű 4-halogén-3-oxo-butiril-halogeniddel mely utóbbi vegyület előállítható diketén és egy halogén így klór-, bróm-, vagy hasonlók reakciójával (Journal of The Chemical Society, 97, 1987 /1910/). b) Nitrozálás Az (V) vagy (X) általános képletű nitrozovegyületeket előállíthatjuk úgy. hogy egy (IV) illetve (IX) általános képletű vcgyületet nitrozálószerrel kezelünk, Az alkilezést amely az éterezésnek egy tipikus példája, az alábbiakban részletesen ismertetjük. Az alkilezést a szokásos módon végezhetjük. A reakciót általában —20 -60°C között végezzük és az 5 perc és 10 óra között végbemegy. Bármely oldószer alkalmazható, amennyiben a reakciót nem befolyásolja hátrányosan. Így használható például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, metanol, etanol. kloroform, metilén-diklorid, etil-acetát, butil-acetát, N,N-dimetil-formamid, N,N- metil-acetamid. víz vagy hasonlók vagy a fenti oldószerek keverékei. A reakcióhoz alkilezőszerként használhatók például a rövidszénláncú alkil-halogenidek, így metil-jodid, metil-bromid, etil-jodid, etil-bromid és hasonlók dimetil-szulfát, dietil-szulfát, diazometán, diazoetán, terc-butil-klór-acetát, metil-p-toluolszulfonát és hasonlók. Ha más alkilezőszert használunk, mint diazometánt vagy diazoetánt, akkor a reakciót általában bázis, például alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy hasonlók, fém-hidroxid így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonlók, trialkil-aminok piridin, N,N-dimetiJ-anilin vagy hasonlók jelenlétében végezzük. d) Halogénezés A (VII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel reagáltatjuk. Halogénezőszerként használható például halogén, így bróm, klór vagy hasonlók, szulfuril-halogenid, így szulfuril-klorid vagy hasonlók hipohalogénessav vagy alkálifém-hipohalogenit, így hipoklórossav, hipobrómossav, nátrium-hipoklorid vagy hasonlók, N-halogénezett imidvegyület, így N-bróm-szukcinimid, N-klór-szukcinimid, N-bróm-ftálimid vagy hasonlók, perbromid-vegyület, így piridinium-hidrobromid-perbromid, 2-karboxetil-trifenil-foszfonium-perbromid vagy hasonlók stb. A reakciót általában oldószerben végezzük. Oldószerként olyan oldószer használható, amely a reakciót nem befolyásolja károsan, például egy halogénezett szénhidrogén, így metilén-diklorid, kloroform vagy hasonlók egy szerves karbonsav, így ecetsav, propionsav vagy hasonlók, egy éter, így tetrahidrofurán, dioxán vagy hasonlók stb. A reakciót általában hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel végezzük és az 30 perc és 24 óra között végbemegy. e) Gyűrűzárás A (Ha), illetve (Ilb) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő hogy a (VII), illetve (IX) általános képletű vegyületet tiokarbamíddal reagáltatjuk. A reakciót általában oldószerben végezzük. Bármely oldószer alkalmazható, amennyiben nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, ilyen például a víz, metanol, etanol, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-piridon és hasonlók vagy két vagy több fenti oldószer keveréke. Savelvonószer alkalmazása ugyan nem lényeges, de a reakció olykor könnyebben megy végbe savelvonószer hozzáadásával. Savelvonószerként használható egy szervetlen vagy szerves bázis, így alkálifém-hidroxid alkáli-hidrogén-karbonát, trialkil-aminok, piridin N,N-dimetil-anilin vagy hasonlók. A tiokarbamidból általában 1 mól és több mól közötti mennyiséget használunk 1 mól (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületre. A reakciót rendszerint 0-100°C hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általában 1-48 óra, előnyösen 1-10 óra. A fentemlített, megfelelő reakciókkal előállított vegyületek a hagyományos módszerekkel izolálhatok, vagy szétválaszthatok (izomerek, így szín-, és anti-izomerek és hasonlók esetében) vagy alternatív módon a reakciókeverék izolálás vagy szétválasztás nélkül használható fel a következő reakciókhoz. A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok például egy 7-amino-cefalosporánsavból egy szokásos átalakítási reakcióval a 3-helyzetben sav jelenlétében (93 085/84 98,089/84 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentések és a 67,871/83, 113, 565/83,. 114.313/83 számú japán szabadalmi bejelentések és hasonló eljárások szerint), majd a 4- -helyzetű karboxicsoportba egy védőcsoportot bevezetve. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. Ezek mellett hivatkozási példákat is közlünk. 1. Hivatkozási példa 1) 330 ml vízhez 38,0 g nátrium-nitritet és 66,1 g 3 oxo-tiovajsav-S-metilésztert adunk, és az így kapott keverékhez' 5—8°C hőmérsékleten keverés közijén, 30 perc alatt 210 ml 4 n kénsavat csepegtetünk. A csepegtetés befejezése után a kapott keveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket 500 ml etil-acetátba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 500 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk Az így kapott maradékot 106 g nátrium-karbonátot tartalmazó 650 ml vizes oldatban feloldjuk és az így kapott oldathoz 150 ml metanolt adunk. Ehhez az oldathoz 15—20°C -on 75,7 g dimetil-szulfátot csepegtetünk majd az Így kapott keveréket a fenti hőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket 1 liter etil-acetátba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 300 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson le desztillálj uk, és az így kapott maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 60,4 g (68,9%) 2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav S-metilésztert kapunk (amely a szin- és antiizomerek keveréke), forráspontja 8Ó-86°C/2 mmHg. Ezt a keveréket oszlopkromatográfiával (Wako 192 449 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
