192449. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítáásra
1 2 Silica Gel C-200, cluens: n-hexán-benzol) szétválasztjuk és tisztítjuk így 2-szin-metoxí-imino-3-oxo-tíovajsav-S-metilésztert és:i-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilésztert kapunk, mindegyiket olajos termék formájában 2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilészter ÍR spektrum (tisztán) cm’*, í, r-n 1720, 1690, 1670 C MMR spektrum (CDCI3) & érték,- 2,42 (3H, s), 2*48 (3H,s), 4,18 (3H,s) 2-ariti-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilészter IR spektrum (tisztán) cm‘l: v „ 1750, 1680. MMR spektrum (CDCU) 6-érVék; 2,41 (3H, s), 2,42(3H,s),4 16(3H,s). 2) 150 ml 1,4-dioxánban feloldunk 10,0 g 2-metoxi-imino 3-oxo-tiovajsav-S-metiIésztert (a szin és anti-izomerek keverékét), amint az 1) rész szerint állítottunk elő, az oldathoz 2,10 g piridínium-hidrobromid-perbromidot adunk, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 100 ml etil-acetátot és 100 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml 5 súly%-os vizes nátrium hidrogén-szulfit-oldattai, majd 100 ml vízzel és ezt követően 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 11 6 g (80%- kitermelés) 4 bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilésztert (a szin- és anti-izomerek keveréke) kapunk. A keveréket oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gel C-200 eluens: n-hexán-benzol) szétválasztjuk, és tisztítjuk így 4-bróm-2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilésztert és 4-bróm-2-anti-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilésztert kapunk, mindkettőt olajos termék formájában. 4-Bróm-2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilészter , IR spektrum (tisztán) cm" . 1705, 1665, MMR spektrum (CDCI3) ő-értéic, 2,52 (3H, s, -CH34 21 (3H, s.-OCR,), 4,42 (2H, s, BrCH2> 4 Bróm-2-anti-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilészter lR-spektrum (tsztán) cm"1: £ r=0’ 1720, 1655, MMR spektrum (CDCI3). "-érték, 2,41 (3H, s, -SCH,), 4 21 (3H, s, -OCH-J, 4,23 (2H, s, Br■C.lU-f. 3) 50 ml N,N-dimetil-acetamidban feloldunk 3,3 g tiokarbamidot, és az. így kapott oldathoz vízhűtés közben a 2) rész szerint előállított 10,0 g 4-bróm-2- -metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilésztert (szin- és anti-izomerek keveréke) adunk, majd a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket 150 ml etil-acetátot és 100 ml vizet tartalmazó oldószerkeverékbe öntjük, és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-re beállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gel C-200, eluens: benzol-etil-acetát) szétválasztjuk és tisztítjuk. A kitermelés 4,6 g (50,5%) 2-(2-amino tiazol-4-il)2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilészter, olvadáspontja: 178-179°C és 1,6 g (17 6%) 2-(2-amino-tiazoí-4-il)-2-anti-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilészter, olvadáspontja 200°C felett. 2 (2 Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilészter . ÍR spektrum (KBr) cm"1: vrn 1725,1660, MMR spektrum (<L-DMSO; -érték: 2,48 (3H, s, -SCH3), 3 98 (M, s.-OCHU), 7,07 (1H, s, (f) csoport), 7,11 (2H, széles s, -NH2). 2-(2-Amino-tiazol-4il)-2-anti-metoxí-irnino-tioecetsav-S-metilészter ÍR spektrum (KBr) cm"1 v C=Q, 1660, MMR spektrum (d^-ÜMSO) o érték, 2,40 (3H, s CHJ), 4 25 (3ET, s, -OCH3), 7,78 (1H, s, (0 csoport), 9 50 (2H, széles s, -NH2). 2. Hivatkozási példa * 1) 60 ml ecetsavban feloldunk 10,2 g 3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert, és az így kapott oldathoz 10 perc alatt az oldat hőmérsékletét 15—20°C-on tartva, 5.8 g nátrium-nitritet adunk. Az így kapott keveréket a fenti hőmérsékleten 50 percig reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket 300 ml etil-acetátot és 100 ml vizet tartalmazó oldószerkeverékbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk Az így kapott maradékot 14.8 g nátrium-karbonátot tartalmazó 200 ml vizes oldatban feldőljük és az oldathoz 70 ml metanolt adunk. Ehhez az oldathoz 5-109°C hőmérsékleten 9,7 g dimetil szulfátot csepegtetünk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket 150 ml etil-acetátba öntjük a szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 7,0 g (53,0%) 2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert (szin- és anti-izomerek jceveréke) kapunk amelynek forráspontja 95-100uC/ 1 mmHg Ezt a keveréket oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gel C-200, eluens: n-hexán-benzol) szétválasztjuk és tisztítjuk, így 2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etil-észtert és 2-anti-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert kapunk, mindkettőt olajos termék formájában. 2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiov-ajsav-S-etilészter IR spektrum (tisztán) cm", v n-r\> 1700, 1670, MMR spektrum (CDCI3) 6'érték, 1.33 (3H, t, J = 7Hz, -CH?CHo), 2,41 (3H, s, CH3-C-), 3,10 (2H, q J = 7Hz, -CH-CH,), 4,13 J ö (3H,s -OCHa) 2-anti-metoxi-inuno-3-oxo-tiovajsav-S-etilészter IR spektrum (tisztán) cm"1 v r~. 1730, 1675, 1660 L MMR spektrum (CDCU) 5 -érték, 1,29 (3H, t, J = 7Hz. -CH.CH,), 2,36 (3H, s, CH,C-), 2,99 (2H,q, J = 7Hz tH.CHA V 4,11 (3H, s, -OCH3)/ J 2) 4-Bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert (szin-, és anti-izomerek keveréke, a kitermelés 76,5%) állítunk elő az 1. hivatkozási példa 2) része szerint eljárva, azzal az eltéréssel, hogy a 2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilészter helyett 2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert (szin-, és anti-izo-192 449 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
