192449. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítáásra
1 2 vegyületei, vagy a bórtrifluorid nitrilekkel, így acetonitrillel. propiontrillel és hasonlókkal képezett komplex vegyületei. Kiváltképpen előnyös komplex vegyületek a bórtrifluorid dialkil-éterekkel képezett vegyületei. A reakcióhoz előnyösen szerves oldószert használunk. A szerves oldószer lehet bármely szerves oldószer, amely a reakciót nem befolyásolja károsan, például nitroalkánok, így nitrometán, nitroetán, nitropropán és hasonlók, szerves karbonsavak, így hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, diklór-ecetsav, propionsav és hasonlók, éterek, így dietil-éter, diizoprópil-éter dioxán, tetrahidrofurán, etilénglikol-dímetiléter, anizol és hasonlók, észerek, így etil-formiát, dietil-karbonát, metil-acetát, etil-acetát, dietil-oxalát, etil-klóracetát butil-acetát és hasonlók, halogénezett szénhidrogének, így metilén-diklorid, kloroform, 1,2- -diklór-etán és hasonlók, szulfolán, stb. Ezek közül előnyösek a halogénezett szénhidrogének. A fenti oldószerek közül kettőnek vagy többnek a keveréke is használható. A bórtrifluorid és a fenti szerves oldószerek komplex vegyületei is használhatók oldószerekként a reakcióhoz. Elegendő, ha 1 mól (111) általános képletíí vegyületre a bórtrifluoridnak vagy komplex vegyületének és a (II) általános képletű vegyületnek a mennyisége 1 mól vagy ennél több, előnyösen 1-5 mól. A (II) és (III) általános képletű vegyületnek és a bórtrifluoridnak vagy komplex vegyületének beviteli sorrendje nem kritikus a reakcióban, előnyösen azonban összekeverjük a (II) általános képletű vegyületet a bórtrifluoriddal vagy komplex vegyületével és a fenti keverékhez ezután adjuk a (111) általános képletű vegyületet. A reakciót általában 0—100°C hőmérsékleten végezzük és az végbemegy többször 10 perc és többször 10 óra közötti időtartam alatt. Víz jelenléte a reakciórendszerben előidézhet nem-kívánt mellékreakciókat. így a (í-Iaktámgyűrű gyűrú'hasadását vagy hasonlókat, ezért a reakciórendszert célszerűen vízmentes állapotban tartjuk. A fenti feltételek kielégítése céljából megfelelő víztelenítő szert, így vízmentes magnézium-szulfátot, molekulaszitát vagy hasonlót adhatunk a reakciórendszerhez. Nemcsak az így előállított (I) általános képletű cefalosporinok vagy sóik izolálhatok és tisztíthatok a szokásos módon, de azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rsa karboxi-védőcsoport, szintén könnyen átalakíthatok a szokásos módon olyan (I) általános képletű vegyületekké vagy sóikká, amelyek képletében Rsa hidrogénatom. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és sóik valamennyi optikai izomerjének, racém vegyületének, valamennyi kristályformájának és hidrátjának az előállítása is. A (II) általános képletű tiolészter-vegyületek előállítási eljárását az alábbiakban ismertetjük. A vegyületek előállíthatok például az (A) reakcióvázlat szerint, amelynek képletében X halogénatom és R1, R2 és a hullámvonal a fenti jelentésűek. a) A (IV) és (IX) általános képletű tiolészterek előállítása A (IV) általános képletű tiolészterek diketénből előállíthatók a szakirodalomban ismertetett eljárással (Bulletin of The Chemical Society of Japan, 42, 1322-1324 (1969) vegy ehhez hasonló eljárások). A reakciót adott esetben oldószerben végezzük, savelvonó szerek, például egy szervetlen bázis, így egy alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát vagy hasonlók, szerves bázis, így trialkil-amin, piridin tyN-dimetil-amino-piridin vagy hasonlók, propilén-oxid vagy hasonlók jelenlétében, A reakciót általában hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel végezzük és az 1 — 10 óra alatt végbemegy. A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy tiolt egy (VIII) általános képletű 4-halogén-3-oxo butiril-halogenidde) reagáltatunk, mely utóbbi vegyület előállítható diketén és egy halogén így klór- bróm vagy hasonlók reakciójával (Journal of The Chemical Society, 97, 1987 (1910)). b) Nitrozálás Az (V) vagy (X) általános képletű nitrozovegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (IV), illetve (IX) általános képletű vegyületet nitrozálószerrel kezelünk. A reakciót általában oldószerben végezzük. Oldószerként a reakció során iners oldószer, például víz, ecetsav benzol metanol, etanol, tetrahidrofurán vagy hasonlók használhatók. Előnyös nitrozálószerek például a salétromossav és származékai, például a nitrozil-halogenidek így a nitrozil-klorid, nitrozil-bromid és hasonlók, alkil-nitritek, így butil-nitrit, pentil-nitrit és hasonlók, stb. Ha nitrozálószerként alkálifém-nitritet használunk, akkor a reakciót előnyösen egy szervetlen sav vagy szerves sav jelenlétében végezzük, ez lehet sósav, kénsav, hangyasav, ecetsav vagy hasonlók. Ha nitrozálószerként alkil-nitritet használunk, akkor a reakciót előnyösen erős bázis így alkálifém-alkoxid jelenlétében végezzük. A reakciót általában hűtéssel vagy szobahőmérsékleten végezzük és az 10 perc és 10 óra között végbemegy. c) Éterezés és foszforilezés Abból a célból, hogy az (V), illetve (X) általános képletű vegyietekből előállítsuk a (VI), illetve (VII) általános képletű vegyületeket az (V) vagy (X) általános képletű vegyületet éterezésnek vagy foszforilezésnek alávetjük. Az éterezést és foszforilezést elvégezhetjük a 137 988/78 105,689/80, 149/80 számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi leírásokban ismertetett és más, hasonló eljárások szerint. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és sóik valamennyi optikai izomerjének, racém vegyületének, valamennyi kristályformájának és hidrátjának az előállítása is. A (II) általános képletű tiolészter-vegyületek előállítási eljárását az alábbiakban ismertetjük. A vegyületek előállíthatók például az (A) reakcióvázlat szerint, amelynek képletében X halogénatom, és R1, R2 és a hullámvonal a fenti jelentésűek. a) A (IV) és (IX) általános képletű tiolészterek előállítása A (IX) általános képletű tiolészterek diketénből előállíthatók a szakirodalomban ismertetett eljárással (Bulletin of The Chemical Society of Japan, 42, 1322-1324 (1969), vagy ehhez hasonló eljárások). A reakciót adott esetben oldószerben végezzük, savelvonó szerek, például egy szervetlen bázis, így 192 449 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
