192434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftil-imidazo(4,5-c)-piridin- és -imidazo(4,5-d)-pirimidin származékok előállítására
1 2 192.434 kotórészeket tartalmazza: Súly% Aktív alkotórész 0,25 Etanol 29,75 22. hajtóanyag (kiór-difluor-metán) 70 Az aktív alkotórészt összekeverjük etanollal és a keveréket a 22. hajtóanyag egy adagjához keverjük, —30 °C hőmérsékletre lehűtjük, és tmtőberendezésbe visszük át. A kívánt mennyiséget azután betöltjük rozsdamentes acél tároló edénybe és felhígítjuk a hajtóanyag maradék mennyiségével. A szelep-egységet ezután beleillesztjük a tárolóedénybe. 11. példa 60 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk a következő anyagokból: Mennyiség (mg/tabletta) Aktív hatóanyag 60 Keményítő 45 Mikrokristályos cellulóz 35 Polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldat formájában) 4 Nátrium-karboximetil-keményítő 4,5 Magnézium-sztearát 0,5 Talkum 1 összesen 150 Az aktív alkotórészt, keményítőt és cellulózt átnyomjuk egy 45 mesh lyukméretű (Amerikai Egyesült Államok szabványa) szitán és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot összekeverjük az így nyert porral, és ezt a keveréket 14 mesh lyukméretű (Amerikai Egyesült Államok szabványa) szitán nyomjuk át. Az így előállított szemcséket 50—60 °C hőmérsékleten szárítjuk és átnyomjuk egy 18 mesh lyukméretű (Amerikai Egyesült Államok szabványa) szitán. A nátrium-karboximetil-keményítőt, magnézium-sztearátot és a talkumot, amelyeket előzőleg átnyomtunk egy 60 mesh lyukméretű szitán (Amerikai Egyesült Államok szabványa), hozzáadjuk a szemcsékhez, amelyet azután összekeverés után, tablettázó-gépen összepréselünk, 150 mg-os tablettákat készítve. 12. példa 10 15 20 25 30 35 40 Az aktív alkotórészt átnyomjuk egy 60 mesh lyukméretű (Amerikai Egyesült Államok szabványa) szitán és a minimális hő-szükségletet alkalmazva előzőleg megolvasztott telített zsírsav-gliceridbcn szuszpendáljuk. A keveréket azután 2 g névleges kapacitású öntőformába öntjük és lehűlni hagyjuk. 14. példa 50 mg gyógyhatású anyagot 5 ml-es adagokban tartalmazó szuszpenziót készítünk, a következő alkotórészekből: Aktív hatóanyag 50 mg Nátrium-karboximetil-cellulóz 50 mg Cukorszirup 1,25 ml Benzoesav-oldat 0,10 ml Aroma-anyag tetszés szerint Színezék tetszés szerint Tisztított víz 5 ml-ig A gyógyhatású aktív alkotórészt keresztülnvomjuk egy 45 mesh lyukméretű (Amerikai Egyesült Államok szabványa) szitán és összekeverjük a nátrium-karboximetil-cellulózzal és a cukor-sziruppal, lágy pasztát képezve. A benzoesav-oldatot, aromát és színezéket valamennyi vízzel felhígítjuk, és keverés közben a keverékhez adjuk. Végül a megfelelő vízmennyiséget adjuk hozzá, hogy elérjük a kívánt térfogatot. A találmány szerinti vegyületekről és gyógyászatiig elfogadható sóikról azt találtuk, hogy hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, beleértve pozitív inotróp hatást, értágító hatást és antikoaguláns hatást. Ezen kívül a vegyületek foszfodiészteráz inhibitor aktivitásé is rendelkeznek, és aktívak a Herxheimer vizsgálatban is, valószínűsítve használatuk lehetőségét bronchiális asztma, krónikus elzáródásos tüdőbetegségek, gyermekkori apnoé és ezekkel rokon betegségek kezelésében és megelőzésében. Ezen kívül bizonyos találmány szerinti vegyületek, különösen a 2-(2-naftalinil)-imidazo[4,5-c]piridinek, herbicid-aktivitást is mutatnak olyan növények ellen, mint pl. paradicsom-félék, libatop-félék és rákfű-félék. Egyes jelen találmány szerinti vegytiieteket megvizsgáltunk farmakodinamikai hatásukra a következő vizsgálati rendszerekben. Pozitív inotróp aktivitás izolált macska papilláris izmokon 80 mg gyógyhatású anyagot tartalmazó kapszulá- 45 kát állítunk elő, amelynek összetétele a következő: Aktív hatóanyag 80 mg Keményítő 59 mg Mikrokristályos cellulóz 59 mg Magnézium-sztearát 2 mg összesen 200 mg 50 Az aktív alkotórészt, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, átnyomjuk egy 45 mesh lyukméretű (Amerikai Egyesült Álamok szabványa) szitán, és keményzselatin kapszulákba töltjük 200 mg-os mennyiségekben. 13. példa 225 mg aktív alkotórészt tartalmazó végbélkúpokat készítünk a következő alkotórészekből: Aktiv alkotórész 225 mg Telített zsírsav-glicerid 2000 mg/ig. 60 Mindkét nemhez tartozó macskákat érzéstelenítünk Metofan-nal (l,l-difluor-2,2-diklór-etil-metil•éter, Pittman-Moore), szívüket azonnal eltávolítjuk és a papilláris izmokat kimetszszük, és egyenként szerv-fürdőben szuszpendáljuk. Az izom egyik végét platina-horoggal biztosítjuk egy olyan elektródhoz, amely a fürdő fenekén emelkedik ki, és egy selyem vérna rögzíti az int egy Statham izometrikus jelátalakítóhoz (transzducerhez). A fürdők Krebs-Henseleit oldatot tartalmaznak (36 °C, buborékoitatás 95%-oxigén-5% széndioxid összetételű gázkeverékkel), amelynek összetétele millimólokban megadva: NaCl: 118, KC1: 4,5, CaCl2: 2,5,KH2P04:1,1, MgSO*: 1,2, NaHCO*: 25, és glükóz: 11. 1,5 g-os alapvonal-tenziót alkalmazunk mindegyik izomhoz. Négyzet-hullámú pulzusokat (5,0 msec időtartam, 20% feszültség a küszöb-feszültség fölött) vezetünk be a horog-elektródon és egy másik elektródon át, amely az izom csúcsához közel helyezkedik 5
