192434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftil-imidazo(4,5-c)-piridin- és -imidazo(4,5-d)-pirimidin származékok előállítására
1 2 el, 12 összehúzódást váltva ki percenként, amelyeket Grass-kiírón (poiigráfon) rögzítünk. Miután az izmokat 60 percig kiegyensúlyoztuk, a vizsgálandó anyagot (gyógyszert) normál sóoldatban bevezetjük, hogy a gyógyszer végső koncetrációja 10's vagy 10'4 mólos legyen. Az összehúzódási képesség növekedését az írótoll-hegy kitérés alapvonal fölötti millimétereiben megadva foglaljuk táblázatba. Minden kísérletben a maximális összehúzódó-képességet mérjük. Az eredményeket az I. Táblázat foglalja össze és a kontroll százalékában fejezi ki (kontroll=100%). Az értékek 2-8 izomból nyert eredmények átlagai. I. Táblázat Az (I), illetve (la) általános képletű vegyületek hatása a macska papilláris izmok összehúzódási képességére. A papilláris izom összehúzódási képessége* A példa szerinti Gyógyszer koncentráció vegyület i0's mól/liter 10'4 mól/liter 1 106 94 2 117 -152 3 174 224 4 82 203 5 110 129 6 110 126 7 144 319 *Az adatok a csúcs-válaszok a jelzett gyógyszer-koncentrációknál és a kontroll százalékában vannak kifejezve (kontrollal 00%). Kísérletek érzéstelenített kutyákkal Mindkét nemhez tartozó korcs kutyákat, 7—14 kg közötti testsúllyal használunk. Az érzéstelenítést nátrium-pentobarbitállal (30 mg/kg, intravénásán) váltjuk, és további kiegészítő dózisokkal tartjuk fenn, ha szükséges. Pozitív nyomású szivattyút használunk a kutyák lélegeztetéséhez egy légcsövön belüli csövön át 918 ütés/perc, 20 ml/kg. ütés'1 2 3 4 5, és egy melegítő párna tartja a testhőmérsékletet 37—38 C hőmérsékleten. A comb-artéria vérnyomását mérjük egy heparin-oldattal (16 egység/ml) töltött polietilén-katéteren át, amely össze van kapcsolva Statham nyomás-átalakítóval. Egy nyúlás-mérő ív, amely a szív jobb kamrájába van bevarrva, méri a szív összehúzódási képességét. A mérőműszer tenzióját 50 g-ra állítjuk be, és a rögzítő (rekorder//beckman dynograph) erősítőjét úgy állítjuk be, hogy 30 g 10 mm írótoll-hegy kitérést idézzen elő, a szív összehúzódási tenzióját az írótollhegy-kitérés millimétereiben vagy a tenzió grammjaiban mérjük. A gyógyhatású vizsgálandó anyagot 30- -45 perces kiegyenlítési periódus után vezetjük be, mint intravénás kapszula tartalmát (2—5 ml) normál sóoldat-hordozóban. A kontroll-kísérletben 50 ml 5%-os dextrán gyors intravénás injekciója és az aorta mechanikus összenyomása mutatja, hogy az összehúzódás mérése független a terhelés előtti és terhelés utáni időszak változásaitól. A szív sebességét egy szívműködés-mérő (cardiotach) segítségével nyerjük, amelyet az artérianyomás pulzus-jele vezérel. Az összehúzódási képességre a maximális hatásokat különböző dózis-szinteknél a kontroll százalékában (kontra 11= 100%)a II. Táblázat mutatja be. II. Táblázat Az (I), illetve (la) általános képletű vegyületek hatása a szív-kamra összehúzódási képességére érzéstelenített kutyákban Az összehúzódási képességre való hatás* A példa sze- Gyógyszer-adag rinti vegyület 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg 3. 120 125 155 240 7. 146 170 208 235 *Az adatok a gyógyszer intravénás injekcióira adott csúcs válaszok, és a kontroll százalékában vannak kifejezve (kontrolul 00%). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) vagy (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, és G és D egyaránt nitrogénatomot jelent, vagy G nitrogénatomot és D =CH- csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amelyben G és D jelentése a tárgyi körben megadott és A jelentése amino-csoport, egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben B jelentése -COOH csoport és R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj és R2 az 1. igénypontban megadott és Q nitrogénatom és D =CH- csoport, azzal jellemezve, hogy olya n (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol A az 1. igénypontban megadott és Q és D a fért megadott. 3 Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj és R2 az 1 igénypontban megadott és G és D egyaránt nitrogén-atomot jelent, azzal jellemezve, hogy általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol A az 1. igénypontban és G és D a fent megadott. 4 Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(l-metoxi-2- -naftil)-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3,4- -diamino-piridint és 1 -metoxi-2-naftoesavat használunk. 5 Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-naftil)-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, a $ z a 1 jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3,4-diamirio-piridint és 2-naftoesavat használunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(3,5-dimetoxl-2-naftil)-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3,4- -diamino-piridint és 3,5-dimetoxi-2-naftoesavat hasz-192.434 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
