192431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
1 2 Ultraibolya-spektrum (diklórmetán): = 251 (e= 1990). max Elemanalízis a C6 H6 N2 03 S képlet alapján: számított: C 24,73%, H 3,11%, N 14,42%, S 33,02%, talált: C 24,78%, H 3,09%, N 14,66%, S 31,94%. Továbbá 0,13 g (19%) di(l ,2,3-tiadiazol4-il-metil)•étert is kaptunk. Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 1272, 1242, 1200,986,805,728 cm'1. NMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek: 5,16 (szingulett, 4H, -CH2), 8,42 (szingulett, 2H, a tiadiazol hidrogénatomjai). D. 4-Acetil-tiometil-l ,2,3-tiadiazol (Az eljárást a H. reakcióvázlat szemlélteti) 0,90 g (4,6 mmól) 1,2,3-tiadiazol-4-il-metanol-metán-szulfonát 9 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 2 ml vizes nátrium-tiolacetát-oldatot adtunk, amelyet 0,38 ml (5,3 mmól) tiolecetsavból készítettünk, valamint 0,445 g (5,3 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot adtunk. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük 23 °C-on, és 75 ml éterrel hígítottuk. A szerves oldatot 3 x 3 ml vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A nyers terméket 1,4 x 19 cm méretű szilikagéi oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Az eluálást hexánnal végeztük. Ilyen módon 0,60 g (77%) terméket kaptunk. Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 1675 cm'1 (-C--0). NMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-éterékek: 2,37 (3H, szingulett, -CH3), 4,58 (2H, szingulett, -CHj), 8,44 (1H, szingulett, tiadiazol protonja). Analízis a CsH6N2OS2 képlet alapján: számított: C 34,47%, H 3,47%, N 16,08%, S 36,80%, talált:C 34,48%, H 3,83%, N 16,28%, S 36,80%. E. 4-Acetil-tiometil-2-metil-l ,2,3-tiadiazolium-trifluor-metán-szulfonát és 4-acetil-tiometil-3-metil-1,2,3-tiadiazolium-trifluor-metánszulfonát (Az eljárást az I. reakcióvázlat szemlélteti) 0,60 g (3,44 mmól) 4-acetiI-tiometil-l ,2,3-tiadiazol 4 ml éterrel és 0,4 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadtunk néhány kristályt a cím szerinti vegyületekből és 0,407 ml (3,6 mmól) tri fluor-metánszulfonátot 5 perc alatt. A reakcióelegyet 6 órán át kevertük 23 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. A két cím szerinti vegyület keverékéből álló fehér szilárd anyagot szűrtük és éterrel mostuk. 1,05 g (90%) keveréket kaptunk. Infravörös-spektrum (káliumbromid): 1675 cm'1 (-0=0). NMR-spektrum (deutero -dimetilszulfoxid) delta-értékek: 2.43 (3H, szingulett, CH3COS), 3,33 (szingulett, N-3 atomhoz kapcsolódó -CH3),4,57 (szingulett, N-2 atomhoz kapcsolódó -CH3),4,66 (2H, szingulett, ■CH2), 9,55 (a tiadiazolium gyűrű N-2 atomjához kapcsolódó proton), 9,66 (a tiadiazolium gyűrű N-3 atomjához kapcsolódó proton). Analízis a C7H9N204S3F3 képlet alapján: számított: C 20,27%, H 2,38%, N 9,45%, S 32,46%, talált;C 24,61%, H 2,57%, N 8,47%, S 28,21%. F. 4-Merkapto-metil-2-metil-l ,2,3-tiadiazolium-trifluor-metánszulfonát és 4-merkapto-metil-3-metil-1,2,3-tiadiazolium-trinuor-metánszulfonát (Az eljárást a J. reakcióvázlat szemlélteti) 1,05 g (3,1 mmól) 4-acetiltiometil-2-metil-l,2,3- -tidiazolium-trifluor-metánszulfonát és 4-acetiltíometil-3-metil-l ,2,3-tiadiazolium-trifluor-metánszulfonát elegy 10 ni 6 n sósavval készült oldatát 1,75 órán át hevítettük 65 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, amikor is 0,91 g sárga szirup maradt vissza. A kapott terméket tisztítás nélkül használtuk fe a következő reakciólépéshez. G. (5R, 6S)-6-( 1 R-Hidroxi-etil)-3-(2-metil-l,2,3--tiadiazolium-4-il-metiltio)-7-oxo-l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát (Az eljárást a K. reakcióvázlat szemlélteti) 1,7 g (2,92 mól) (5R, 6S)-6<lR-hidroxi-etil)-3- -(difenil-foszfono)7-oxo-l-azabíciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült, 5 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtuk 4-(merkapto-metil)-2-metil-l ,2,3-tiadiazolium-Jrifluor-metánszulfonát és 4-(merkapto-metil)-3-metil-1,2,3-tidiazolium-trifluor-metánszulfonát nyers keverékének (0,9 g), 15 ml 0,3 M-os foszfát puffernek (pH = 7,2) és 5 ml tetrahidrofuránnak az elegyét. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, és a pH értékét 7,2-en tartottuk 2 n nátriumhidroxid-oldattal. A keverést további 1 órán át folytattak, majd 50 ml étert és 1 g 10%-os palládium/szén katalizátort adtunk hozzá. A kapott elegyet 2 órán át hidrogéneztük 23 °C hőmérsékleten és 310 kPa nyomáson, majd Cetite rétegen át szűrtük. A szerves fázist elválasztottuk, 50 ml éterrel és 20 ml 0,3 M-os foszfát pufferrel (pH = 7,2) hígítottuk, majd 2 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogéneztük 345 kPa nyomáson. A vizes fázisokat egyesítettük (az első és a második hidrogenolízisből), éterrel mostuk és PrepPak 500-C/18 oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluáló oldószerként vizet használva. Ilyen módon 0,22 g nyers terméket kaptunk. Ezt további tisztításnak vetettük alá nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, ahol az eluáló oldószer víz volt. így 0,040 g (4%) cím szerinti vegyületet kaptunk liofilizálás után. Infravörös-spektrum (káliumbromid): 3400 (széles, -OH), 1745 (béta-laktám karbonilcsoportja), 1580 (karboxilát) cm'1. NMR-spektrum (deutériumoxid) delta értékek: 1,23 (3H, dublett, J = 6,3 Hz, CH3CHOH), 3,04, 3,05, 3,16 (2H, multiplett, H-4), 3,38 (1H, kettős dublett, I = 2,8 Hz). J = 6,0 Hz, H-6), 3,94,6 (2H, multiplett, H-5, CH3CHOH), 4,51,4,53 (két szingulett, -SCH2),4,61 (szingulett, NTH3). ultraibolya-spektrum (víz): X = 224 (e = 4345), 262%e = 4980), 296 (e = 6885^ x [apD = 18° (c = 048, víz). T, L7 = 9,8 h (10 1 koncentrációban mérve foszfát pufTerbcn, pH = 7,4 értéknél, 36,8 °C-on). 3. példa 3-[5-( 1 -Karboxiláto-metil-3 -me til-1,2 ß -triazolium)-metiltio]-6alfa-[l-/R/-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0}hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó (XII) képletű vegyület (Az eljárást az L. reakcióvázlat szemlélteti) 9.00 g (70,9 mmól) 1-metil-l ,2,3-triazol4-karbonsavat (C. Pederson, Acta Chem. Scánd., 13, 888 /1959I) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, és a kevert szuszpenzióhoz kis részletekben hozzáadtunk 2,83 g (70,9 mmól) lítium-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagytuk 15 órán át, majd óvatosan hozzáadtunk 20 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot körülbe192.431 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
