192431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
1 2 Az (I) általános képletű vegyületek egy további különösen előnyös alcsoportját azok a vegyületek képezik, ahol a (a) általános képlet jelentése a (bb) képlet. E vegyületek közül előnyösek azok, ahol A jelentése egy -(CH2)n- képletű csoport, és R' jelentése 1-hidroxi-l-metil-etil-csoport vaw 1-hidroxi-etil-csoport. Különösen előnyösen R* jelentése 1 -hidroxi-etil-csoport. Célszerűen a vegyületek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R. A találmány szerinti eljárásnál közbenső termék a (IV) általános képletű vegyület, amelyet például a 38 869 és 54 917 sz. európai szabadalmi bejelentés ismertet. Ez a vegyület a fenti anterioritásokban szereplő általános módszerekkel állítható elő. Ljelentése egy szokásos kilépő csoport (a 38 869 sz. európai szabadalmi bejelentésben a jelölés X), például klóratom, brómatom, jódatom, benzolszulfinil-oxi-csoport, p-toluol-szulfinil-oxi-csoport, p-nitro-benzilszulfonil-oxi-csoport, metánszulfonil-oxi-csoport, trifluor-meténszulfonil-oxi-csoport, difenoxi-foszfiniloxi-csoport, vagy di(triklór-etoxi)-foszfinil-oxi-csoport. Előnyös kilépő csoport a difenoxi-foszfiniloxi-csoport. A (IV) általános képletű közbenső terméket általában in situ állítjuk etö, egy (III) általános képletű vegyület,oahol R1 és R2 jelentése a fenti, és egy alkalmas R°-L általános képletű acilezőszer reakciójával. Az L helyén difenoxi-foszfiniloxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű előnyös közbenső terméket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű ketoésztert közömbös szerves oldószerben, például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban megközelítőleg ekvimoláris mennyiségű difenil-klór-foszfáttal reagáltatunk bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin stb. jelenlétében -20 és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten. Kívánt esetben a (IV) általános képletű közbenső terméket elkülöníthetjük, célszerűen azonban elkülönítés vagy tisztítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként a találmány szerinti eljáráshoz. A találmány értelmében a (IV) általános képletű közbenső terméket egy (VII) általános képletű kvaterner-amin-tiollal reagáltatjuk, ahol a (VHb) általános képletű csoport jelentése a fenti, X" jelentése ellenanion. A reagáltatást közömbös oldószerben, például acetonitrilben, acetonitril és dimetilformamid elegyében, tetrahidrofuránban, tetrahidro furán és víz elegyében vagy acetonban vitelezzük ki, bázis jelenlétében. Az alkalmazott bázis nem kritikus. Alkalmas bázisok például a következők: nátriumhidroxid, diizopropil-etil-amin, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én, 1,5- -diazabiciklo[4.3.0]-non-5-én, továbbá a tri/1-4 szénatomos alkil/-aminok, így a trietil-amin, tributil-amin vagy triporpil-amin. A (IV) általános képletű közbenső termék és a (VII) általános képletű tiol reakcióját széles hőmérséklettartományban folytathatjuk le, például -15 °C és szobahőmérséklet között. Előnyösen -15 és+15 °C között, különösen előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk. A (VII) általános képletű kvaterner-amin-tiol és a (IV) általános képletű közbenső termék reakciójával előállított karbapeném termék ellenaniont tartalmaz. Ez az ellenanion például (C6H50)2P02', Cl* vagy a kvaterner tiol anionja, s az eljárásnak ebben a szakaszában másmilyen ellenanionra cserélhető ki, például egy olyanra, amely gyógyászatiig elfogadhatóbb. Az ellenanion kicserélését önmagukban ismert módszerekkel végezzük. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy az ellenaniont a következő lépésben, a védőcsoport lehasításakor távolítjuk el. Ha a kvaternerezett karbapeném vegyület és az ellenanion oldhatatlan terméket képez, az a képződésekor kristályosán kiválhat és egyszerűen szűréssel elkülöníthető. A kívánt karbapeném vegyület kialakítása után adott esetben eltávolíthatjuk az (I) általános képletű vegyületből az R2' védőcsoportot önmagában ismert módon, például hidrogénezéssel. Az (I) általános képletű közbenső terméket alkalmas oldószerben, így aioxán, víz és etanol elegyében, tetrahidrofurán és dietiléter elegyében, tetrahidrofurán, vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldat és izopropanol elegyében, hidrogénező katalizátor, például palládium/szén, palládiumhidroxid, platinaoxid stb. jelenlétében hidrogénezhetjük 1—4 atm nyomáson és 0—50 °C közötti hőmérséklete, 0,24—4 órán át. Abban az esetben, ha az R2 csoport o-nitro-benzil-csoport, a védőcsoportot fotolízissel is eltávolíthatjuk . Abban az esetben, ha az R1 szubsztituens vagy az A szubsztituenshez kapcsolódó kvaternerezett heteroaromás csoport olyan funkciós csoportot tartalmaz, amely zavarhat a kivitelezni kívánt reakciónál, ezt a csoportot szokásos védőcsoporttal láthatjuk el, majd később a védőcsoportot eltávolítva a kívánt funkciós csoportot regeneráljuk. A szakember számára nem jelent nehézséget a megfelelő védőcsoport kiválasztása, felvitele és eltávolítása. Akárcsak más béta-laktám antibiotikumok esetén, az (I) általános képletű vegyületek ismert módon gyógyászatiig elfogadható sókká alakíthatók, amelyek a találmány szempontjából gyakorlatilag egyenértékűek a nem só formájú vegyületekkel. Például egy (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése anionos töltés, alkalmas közömbös oldószerben oldhatunk, és ekvivalens mennyiségű gyógyászatiig elfogadható savat adhatunk hozzá. A kívánt savaddiciós sót valamilyen szokásos módszerrel különíthetjük el, például oldószeres kicsapással, liofilizálással stb. Ha az (I) általános képletű vegyület más savas funkciós csoportokat is tartalmaz, ezek felhasználásával hasonló módon állíthatunk elő gyógyászatiig elfogadható bázisokkal képzett sókat. Az R2 helyén karboxilcsoportot védő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy anionos töltés vagy a megfelelő, gyógyászatiig elfogadható sóvá alakíthatjuk. Némelyik (I) általános képletű vegyület akár mint optikai izomer, akár mint az izomerek epimer keveréke előállítható. A találmány szerinti eljárás valamenynyi optikai izomer és epimer keverék előállítására kiteljed. Ha például a 6-os helyzetű szubsztituens jelentése hidroxi-etil-csoport, az lehet akár R, akár S konfigurációjú, s a találmány szerint ekár az egyes izomereket, akár az epimer elegyeket előállíthatjuk. A (VII) általános képletű tiolokat például a megfelelő (IX) általános képletű tioacetát vegyületből állíthatjuk elő, ahol A jelentése a fenti, (c) jelentése aromás heterociklusos csoport, amely kvaternerezhe-192.431 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
