192431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
1 2 tő nitrogénatomot tartalmaz a gyűrűben, s a gyűrű az egyik szénatomján keresztül kapcsolódik az A lánchoz. A tioacetát vegyületet úgy fcvaternerezzük, hogy közömbös szerves oldószerben, például dietil-éterben, diklór-metánban.diocánban, benzolban, xilolban, toluolban vagy ezek egyeiben egy R5 -X’ általános képletű alkalmas alkilezőszerrel reagáltatjuk. A képletben Rs jelentése a fenti, X’ jelentése szokásos kilépő csoport, így halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, különösen előnyösen jódatom, vagy szuífonátészter, például mezlát, tozilát vagy triflát. Az alkilezési reakciónál a reakcióhőmérséklet nem kritikus, előnyösen 0 és 40 °C között végezzük az alkilezést. A (IV) általános képletű közbenső termékkel történő reagáltatás előtt a kvaternerezett tioacetát vegyületet savas vagy lúgos hidrolízissel a (VII) általános képletű kvaterner tiollá alakítjuk. Ezt a hidrolízist előnyösen közvetlenül a (IV) általános képletű közbenső termékkel való reagáltatás előtt végezzük, hogy így minimálisra csökkentsük a viszonylag instabil (VII) általános képletű kvaterner tiol bomlását. Az oldószerek megfelelő megválasztásával a (III) általános képletű vegyülettől az (1) általános képletű termékig tartó szintézissor a különféle közbenső termékek elkülönítése nélkül, azaz egylombikos eljárásban kivitelezhető. Ezt az eljárásváltozatot a 7. példa szemlélteti. Az (I) általános képletű karbapeném-származékok, ahol R* jelentése hidrogénatom vagy anionos töltés vagy e vegyületek gyógyászatüag elfogadható sói hatékony antibiotikumok, amelyek különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben hatékonyak. Felhasználhatók például állati tápok adalékanyagaként a súlyhozam fokozására, élelmiszerekben tartósítószerként, baktériumölő anyagként ipari alkalmazásokban,például vizes festékekben és a papírgyártásnál a káros baktériumok növekedésének gátlására, valamint fertőtlenítőszerként orvosi és fogászati berendezéseknél a káros baktériumok elpusztítására vagy növekedésük gátlására. A vegyületek azonban különösen hasznosak a Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok okozta fertőző betegségek kezelésére embereknél és állatoknál. Az (I) általános képletű gyógyászatiig aktív vegyületeket önmagukban vagy gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk fel. A gyógyászati készítmények a karbapaném hatóanyagon kívül gyógyászatiig elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. A vegyületeket sokféle módon adhatjuk be a kezelt személynek, így orálisan, helyileg vagy parentcrálisan, például intravénás vagy intramuszkuláris befecskendezéssel. A gyógyászati készítmény lehet szilárd alakban, mint kapszula, tabletta, por stb., vagy lehet cseppfolyós, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Mivel előnyös beadási mód a befecskendezés, a befecskendezhető készítmény állhat dózisegységet tartalmazó ampullákból vagy több dózist tartalmazó tartályokból. A befecskendezhető készítményben például szuszpendáló, stabilizáló és diszpergáió szerek is jelen vannak. A gyógyászati készítmények lehetnek azonnal felhasználhatók, vagy pedig por alakúak, amelyből a beadás előtt közvetlenül készítjük el alkalmas vivőanyaggal. például steril vízzel a befecskendezhető készítményt. Az alkalmazott dózis nagy mértékben függ az ille tő vegyülettől, a kialakított gyógyászati készítmény tői, a beadás módjától, a kezelt egyedtől és állapoté tói, valamint a betegségtől. Ezért célszerű dózis meg állapítása és a beadás módjának kiválasztása a gyógykezelést végző orvos feladata. Általában azonban az (I) általános képletű vegyületeket parentcrálisan vagy orálisan adjuk be emlősöknek napi 5-200 mg/kg dózisban. Az adagolás általában osztott dózisokkal történik, azaz napi 3-4 alkalommal. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 3-[4-(N,N-Dimetil-l,2,3,-triazoiium)-metiltio]-6alfa-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2karboxilát előállítása - (X) képletű vegyület A. Az A izomer előállítása (Az eljárást a C. reakcióvázlat szemlélteti) 0,58 ml (5,16 mmól) trifluor-metánszulfonsav-metilésztert (MeOTf) hozzácsepegtetünk 590 mg (3,52 mmól) 4-(acetil-tio-metil)-l -metil-1,2,3-triazol 2 ml vízmentes diklórmetánnal készült, jéggel hűtött és kevert oldatához, nitrogén alatt. 30 perc elteltével a fürdőt, majd 1 óra múlva az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajat néhány ml vízben oldottuk, és az oldatot jeges fürdővel hűtöttük. Ezután hozzáadtunk néhány ml vízben oldott 305 mg (7,59 mmól) nátrium-hidroxidot hidegen, majd a reakcióelegyet 45 percig kevertük. Az oldatot vízzel 25 ml térfogatra hígítottuk, és a pH-t 7,5-re állítottuk be szilárd nátrium-dihidrogén-foszfát monohidrát hozzáadásával. A kapott oldat 14 ml mennyiségét ezután hozzáadtuk 1,0 g (1,72 mmól) enol-foszfát 10 ml tetrahidrofuránnal készült jéggel hűtött és kevert oldatához. (A 14 ml oldat körülbelül 1,9 mmól triazolium-tiolt tartalmazott.) A reakcióelegyet 45 percig kevertük, ezalatt kevés kristályos anyag, feltehetően dinátrium-hidrogén-foszfát vát ki. A szuszpenziót 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz segítségével nyomásálló készülékbe vittük át, 30 ml étert és 1,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort adtunk hozzá, és az elegyet 1 órán át hidrogéneztük 276 kPa nyomáson. A szerves fázist elválasztottuk és 2 x 5 ml vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat szűrtük, a szűrletet 0,5 Hgmm körüli vákuumban 1,5 óra alatt bepároltuk. A sárga oldatot kromatografáltuk (közepes nyomású, fordított fázisú, 35 x 90 mm méretű oszlop, az eluálószer víz), majd liofilizálás után 395 g karbapeném vegyületet kaptunk, amelyet kevés szervetlen anyag szennyezett. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítottuk (10 x 300 ml méretű Waters Microbondapack C-l8 oszlop, többszöri befecskendezés, az eluálószer víz). Ilyen módon 310 mg (57%) A izomert kaptunk sárgásbarna por alakjában. *HNMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,23 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,10 (2H, dublett, J = 9,1 Hz), 3,24 (1H, kvartett, J = 2,7 és 6,1 Hz), 4,034,71 (10H, multiplett), 8,46 (LH, szingulett). Infravörös-spektrum (nujol): 1760 cm'1. Ultraibolya-spektrum (foszfát puffer, pH = 7,4, M = = 0,05): Xmax = 296 (e = 7500). B. A B és a C izomer előállítása (Az eljárást a D. rekcióvázlat mutatja) 1,20 g (7,02 mmól) 4-(acetil-tio-metiI)-2-métil-192.431 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
