192431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
1 2 sával távolíthatják el alkalmas aprotikus szerves oldószerben, így tetrahidrofuránba, diklór-metánban vagy dietil-éterben. Hasonló módon más, karboxilcsoportot védő csoportokat is eltávolíthatnak önmagukban ismert módszerekkel . Végül azokat az (I ) általános képiéül vegyületeket, ahol R2 jelentése fiziológiásán hidrolizálható csztercsoport, például acetoxi-metil-, ftalidil-, indanil-, pivaloiloxi-metjl-, metoxi-metil-csoport, a védőcsoport eltávolítása nélkül közvetlenül beadhatjuk a kezelt személynek, mivel ezek az észterek fiziológiás körülmények között in vivo hidrolizálnak. A fentebb részletezett ismert eljárásnak több hátránya is van. Például az elja'rás több lépésből áll, és előnyös lenne azok számának csökkentése. Az eljárás össztermelése igen gyenge, és a kvaternezést magával a karbapeném vegyülettei végzik. Kívánatos lenne egy olyan új eljárás az (I) általános képletű vegyietek előállítására, amely kevesebb lépésből áll, nagyobb termelést biztosít, lehetővé teszi, hogy először a kvaternerezett amint alakítsuk ki, cs a szintézis egy későbbi szakaszában kapcsoljuk hozzá a karbapeném-gyűrűt, végül pedig könnyebben képez kvaternerammónium termékeket sokféle aminból, így olyan aminokból, amelyeknél térbeli gátlás áll fenn, és amelyeknél csekély a pKB értéke. A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű karbapeném-szárniazékok, ahol R1, R2, Rs és A jelentése a fenti, és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására. A találmány értelmében valamely (IV) általános képletű közbenső terméket, ahol R1 jelentése a fenti, R*' jelentése egy szokásos, könnyen eltávolítható védőcsoportként hidro-bcnzil-csoport, lejelentése pedig egy szokásos kilépő csoport, például toluolszulfonil-oxi-, p-nitro-benzilszulfonil-oxi-, difenoxi-foszfoniloxi-csoport vagy halogénatom, egy (VII) általános képletű tiollal, ahol A és a (d) általános képletű csoport jelentése a fenti, X jelentése egy elienanion, reagáltatunk közömbös oldószerben és bázis jelenlétében, s a kapott (1) általános képletű karbapeném vegyületből, ahol Rl, R2*, A, a (d) általános képletű csoport és X" jelentése a fenti, kívánt esetben az R2' védőcsoportot eltávolítjuk. Ilyen módon a megfelelő, védőcsoport nélküli (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját kapjuk. Az (I) általános képletű karbapeném vegyületek hatékony antibakteriális hatású anyagok vagy felhasználhatók ilyen anyagok előállításához. Az (I) általános képletű vegyületek az (e) képletű karbapeném vázat tartalmazzák, ezért az elnevezésük 1 -karba-2-peném-3-karbonsav-származck lehet. Úgy is tekinthetjük, hogy a vegyületek az (0 képletű alapvázat tartalmazzák, s ennek alapján az elnevezésük 7-oxo-l-azabiciklo[3,2,OJhept-2-én-2-karbonsav-származék. A találmány szerint előállított vegyieteknél az 5- ös és 6-os helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó protonok relatív sztereokémiája mind cisz-, mind transz lehet, előnyösek azok a vegyületek, amelyek 5R, 6S (transz) izomerek, mint például a tiénamicin. A gyógyászatig elfogadható só lehet valamely nem-toxikus savaddíciós só, például ásványi savval, így sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, foszforsawal. kénsavval stb. képzett só vagy szerves savval, mint maleinsawal, ecetsavval, citromsavval, borostyánkősavval, benzoesawal, borkősavval, fumársavval, mandulasavval aszkorbinsavval, tejsawal, glukonsawal vagy almasawal képzett só. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói az (la) általános képlettel jellemezhetők, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, X'jelentése savanion. Az X' ellenaniont úgy választhatjuk meg, hogy gyógyászatiig elfogadható sót kapjunk a vegyület gyógyászati alkalmazásához. Abban az esetben, ha az (T) általános képletű vegyületet közbenső termékként alkalmazzuk, X" toxikus anion is lehet. Ilyenkor az aniont később eltávolítjuk, ha szükséges, vagy gyógyászatiig elfogadható anionra cserélhetjük, hogy gyógyászatiig alkalmazható aktív végterméket kapjunk. A (b) képletű csoport savas csoportot tartalmaz, e funkciós csoport alkalmas sóit is előállíthatjuk, például a fémsókat, példáulnátriunv, kálium-, kalciumvagy alumíniumsókat, az ammóniumsókat és nem-toxikus aminokkal, így trialkil-aminokkal, prokainnal, dibenzil-aminnal, 1-efenaminnal, N-benzil-béta-fenetil-aininnal vagy N,N -diben/.il-etilén-dianúnnal alkotott sókat. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom, anionos töltés, gyógyászatiig elfogadható só értékes antibakteriális hatású anyagok. A többi (I) általános képletű vegyidet értékes közbenső termék, amely a fenti biológiaiig aktív egyletekké alakítható. Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol R1 jelentése 1 -metil-I-hidroxi-etil-csoport vagy 1-hidroxi-etil-csoport, különösen azonban I-hidroxi-etil-csoport. A különösen előnyös vegyületek 5R, 6S, 8R abszolút konfigurációjúak. Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlevő alkiléncsoport, azaz az A szubsztitutens egyenes vagy elágazó láncú lehet, és 1-4 szénatomot tartalmazhat. Előnyösek azok a vegyületek, ahol A jelentése egy -(CHj^- általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2. Különösen előnyösen A jelentése egy -CH2 - csoport. Előnyös (I) általános képletű vegyületek a (Vili) általános képlettel jellemezhető vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom, anionos töltés vagy nitro-benzil-csoport, mint a karboxilcsoportot védő csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, akkor eilcpion is jelen van, továbbá a (VIII) általános képletben az (a) általános képletű csoport jelentése (bn), (bo), (bp), (br), (bs), (bt), (ca), (cd) vagy (ce) képletű csoport. A fenti előnyös vegyieteknél az MMR-spektrum az alábbi jellemző maximumokat mutatja (deutériumoxid): 1,23 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H,kvartett, J = 1,4 és 8,9 Hz), 3,39 (1H, kvartett, J = 2,7 és 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, multiplett), 8,19 (1H, szingulett). Ha a (VIII) általános képletben az (a) általános képletű csoport jelentése (cf) képletű csoport, a vegyüld MMR-spektruma a következő jellemző maximumokat mutatja: 1,23 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,15 (2H, kvartett, J =3.7 és 9,0 Hz), 3,37 (1H, kvartett, J = 2,6 és 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, multiplett), 8,62(!H,szingulett). Továbbá, a (VIII) általános képletben az (a) általános képletű csoport jelentheti a (cg), (eh), (ci), (ej) vagy (ck) képletű csoportot. 192.431 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
