192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 0,05 mg — kb. 10 mg mennyiségben, dózisonként. Az (T) általános képletű vegyületek egy másik hasznos gyógyászati jellemzője — különösen a 9-oxo-származékok esetében - a fekélygátló aktivitás. Ezt igazolja az a tény, hogy ezeket a vegyületeket aktívnak találjuk stressz által kiváltott vagy ASÁ által kiváltott gyomorfekély és indometacin által kiváltott bélfekély megelőzésében (Prostaglandin and Medicine, Vol. 5., 131-139., 1980), valamint a gyomorsavkiválasztás gátlásában, Shay et al. módszere szerint (Gastroenter. 26,906,1954). Ezen aktivitásuk következtében az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a túlzott savkiválasztás csökkentésére és gátlására emlősökben, ennélfogva a gyomor-bélszakaszban a fekély-képződés csökkentésére vagy kiküszöbölésére és ugyanekkor képesek meggyorsítani bármely, a gyomor-bélszakaszban már jelenlevő fekély gyógyulási folyamatát. Az (I) általános képletű vegyületek ezért felhasználhatók a gyulladásgátlo hatású prosztaglandin-szintetáz inhibitorok szisztémás bevitelével összefüggő nemkívánt, a gyomor-bélszakaszban fellépő mellékhatások csökkentésére, így erre a célra az inhibitorokkal együtt alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek ezekre a célokra pl. orálisan parenterálisan, pl. intravénásán injekcióval vagy infúzióval, vagy i.m. injekcióval vagy reaktálisan vihetők be. Orális bevitel esetén a találmány szerinti vegyületek naponta 1-3 alkalommal adagolhatok, a kb. 1 mg — kb. 10 mg dózis-tartományban, előnyösen 5 mg-os dózisban. Intravénás infúzió esetén a dózis kb. 0,01 jug — 0,05 /ig/testsúly-kg/perc között helyezkedik el. A teljes napi dózis, akár injekció, akár infúzió esetén, kb. 0,1 - kb. 20 mg között változhat. Az előbbi betegségek során a pontos kezelési szint természetesen függ a beteg kórtörténetétől. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 9-oxo- és a 11-oxo-származékok alacsony dózisban gátolják az in vitro 0,4 jug/ml ADP-vel vérlemezkében dús tengerimalac plazmában'előidézett vérlemezke-aggregációt is, így aggregációt gátló szerként hasznosnak tekinthetők a vérlemezke-aggregáció gátlásában, a tapadás csökkentésében, az alvadékképződés megelőzésében és általában a hiperlipídémiával összefüggő betegségek kezelésében, amilyen pl. az ateroszklerózis és az arterioszklerózis. Az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 9-oxo- és a 11 -oxo-származékok antineoplasztikus szerként is használhatók. Ezt igazolja pl. az a tény, hogy ezeket in vitro és in vivo próbákban aktívnak találtuk a B-16 melanóma növekedése gátlásában. így pl. in vivo kísérletek, olyan egerekkel végezve, amelyeket 4 egymást követő napon át i.p. a találmány szerinti vegyületekkel kezeltünk 0,25-5 mg/kg között változó napi dózisban, Hofer et al. (J.Surg.Res. 32., 552. 1982), a tumor-növekedés nyilvánvaló és jelentős gátlására mutattak. A találmány szerinti vegyületek toxicltását egészen elhanyagolhatónak találtuk, ennélfogva ezek biztonságosan alkalmazhatók a gyógyászatban. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket rendszerint a szokásos módszerek szerint állítjuk elő és a gyógyászati szempontból megfelelő alakban viszszük be. Egy orális adagolásra szánt szilárd készítmény pl. az aktív vegyületen kívül tartalmazhat hígítókat (pl. laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményítőt), kenőanyagokat (pl. szilícium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy poli-etilén-glikolt), kötőanyagokat (pl. keményítőt, arabmézgát, zselatint, metil-cellulózt.karboxi-metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont), szétesést elősegítő szereket (pl, keményítőt, alginsavat, alginátokat, keményítő-nátrium-glikolátokat), pezsgő-keverékeket, színezőanyagokat, édesítőszereket, nedvesítőszereket, pl. lecitint, pollszorbátokat, lauril-szulfátokat és általában nem-toxikus és gyógyászati szempontból inaktív anyagokat, amelyeket gyógyszerkészítményekben használnak. Az említett gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, pl. keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral való bevonással vagy filmbevonásos eljárásokkal. Az orális bevitelre szolgáló folyékony diszperziók pl. szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok vivőanyagként pl. szacharózt, vagy szacharózt és glicerint és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmazhatnak. Közelebbről: egy diabetikus betegnek beviendő szirup vivőanyagként csak olyan termékeket tartalmazhat, amelyek nem vagy csak nagyon kis mennyiségben bomlanak le glukózzá, amilyen pl. a szorbit. A szuszpenziók és emulziók vivőanyagként pl. egy természetes mézgát, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli-vinil-alkoholt tartalmazhatnak. Az i.m. injekció céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok az aktív vegyület mellett tartalmazhatnak egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot — pl. steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat — pl. propilén-glikolt — és kívánt esetben megfelelő mennyiségű Üdokain-hidrokloridot. Az intravénás injekció vagy infúzió céljára szolgáló oldatok vivőanyagként pl. steril vizet tartalmazhatnak vagy előnyösen steril vizes izotóniás sóoldatok alakjában készíthetők ki. A kúpok és a hüvelytabletták az aktív vegyület mellett tartalmazhatnak egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot, pl. kakaóvajat, poh-etilén-glikolt, egy poŰ-oxi-etilén-szorbitán-zsfrsavésztert mint felületaktív anyagot vagy lecitint. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy ezek korlátozó jellegűnek lennének tekinthetők. A DHP, THF, THP, DMS>0, DIBA, DCC és HLPC rövidítés jelentése, dihidropirán, tetrahidrofurán, tetrahidropirán, dimetil-szulfoxid, düzobutil-alumínium-hidrid, diciklohexil-karbodiimid és nagyteljesítményű folyadék-kromatográfia. Az (alfa) értékek, ha mást nem tüntetünk fel, C=1 koncentrációra vonatkoznak, etanolban. 1. példa 0,290 g 80%-os NaH-t (ásványolajos diszperzió) 55 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk, a szuszpenziót nitrogén atmoszférában kevertetjük és csepegtetve, a nedvesség kizárásával hozzáadjuk 2,96 g dimetil-[(2-oxo-3-fluor-4-fenil)-3-butenil]-foszfonát 29 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát. A kevertetést a hidrogénfejlődés megszűnéséig folytatjuk, majd egyszerre hozzáadjuk 3,40 g lalfa-Í7 -(metoxikarbonil)-hex-5 ’-(Z)-enil]-2beta-formilalfa-hidroxi-5alfa-acetoxi-ciklopentén 35 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát. 192.430 5 1C 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
