192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A kevertetést 1 órán át, 25 °C-on folytatjuk,majd ecetsavval semlegesítjük és a kevertetést 30 percen át folytatjuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A nyets terméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluáló szerként 98:2 arányú dietiléter etilalkohol elegyet alkalmazva. 4,25 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa-dihidroxi-9-acetát-15-oxo-16-fluor-18,-19.20- trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapunk, sárga olaj alakjában. (alfa)n = 40,8° (C=1,CHC13). 2. példa 2 g lalfa-[7’-(nietoxi-karbonil)-hex-5\z)-fenil]-2beta-formil-5alfa-acetoxi-ciklopentánt 3,5 mí desztillált THF-ben oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 5,5 ml vizet és 2,43 g dipietil-[(2-oxo-3-fluor-4-fenil)-3Z-butenil]-foszfonátot és 1,0 g kálium-hidrogén-karbonátot. Az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml 2%-os ecetsav-oldattal hígítjuk és négyszer extraháljuk 30 ml dietiléterrel, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a nyers terméket szilikagélen tisztítjuk, 3:1 n-hexán .«til-acetát elegyet használva eluálószerként. 2,15 g tiszta 5Zjc3E,16Z-9alfa-hidroxi-9-acetát-l 5-oxo-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7- -fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapunk. (alfa)n = -73,7°, (alfa),,, = 448,5° (C-l, EtOH). 3. példa 2,50 g lalfa-(7’-metoxi-karbonil-hexil)-2beta-formiI-3a!fa-hidroxi-5a!fa-acetoxi-ciklopentánt 20 ml vízmentes benzolban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 4,8 g 2-oxo-3-fluor-4-fenil-3Z-butilidén-trifenil•foszforán 40 ml vízmetens benzollal elkészített oldatához. A keveréket 2 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 1:1 etil-acetátm-hexán elegyet alkalmazva. 3,25 g tiszta 13E,16Z-9alfa,- 11 alfa-dihidroxi-9-acetát-l 5-oxo-l 6-fluor-l 8,19,20- -trinor-17-feniI-proszta-l 3,16-diénsav-metilésztert kapunk, (alfa)Q = +51,7° (C=l, CHC13). 4. példa 0,21 g NaBH4-et 20,8 ml metanolban oldunk, külső fürdővel az oldat hőmérsékletét -30 °C-ra állítjuk be és kevertetés közben hozzácsepegtetjük 0,85 g 5Z ,13E, 16Z-9alfa, 11 alfa-dihidroxi-9-acetát-l 5-oxo-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16- -triénsav-metilészter 10,4 ml metanollal elkészített oldatát. A hőmérsékletet az adagolás befejezésétől számítva 10 percen át -25 °C és -30 °C között tartjuk. Ezután az oldatot ecetsavval semlegesítjük és a hőmésrékletet hagyjuk szobahőfokra emelkedni. Az oldatot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, sóoldattal mossuk, hígítjuk és az oldószert lepárlással eltávolítjuk. Az 5Z,13E,16Z-9alfa,llalfa-15(S,R)-trihidroxi-acetát-16-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13- 16-triénsav-metilészterből álló nyers epimer keverékből szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítással különítjük el a 15S és 15R epimert, eluálószerként 9:1 etil-acetát:n-hexán elegyet alkalmazva. 0,39 g 5Z,13E- l6Z-9alfa,l 1 alfa-15S-trihidroxi-9-acetát-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-fenil-proszta-5,l 3,16-triénsav-metilésztert - (alfa)n - »34,7° (C=l. Clia3) - és 0,41 g 5Z,13E,16Z-9alFa,llalfa-15R-trihidroxi-9-acetát-16- -fluor-I8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,l 6-triénsav-metilésztert - (alfajp = +5,5° (C=l, CHCl3) — kapunk. 5. példa A4, példában leírthoz hasonló módon, 2 g 5Z(- 13E,16Z-9alfa-hidroxi-9-acetát-l 5-oxo-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7 -fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészterből kiindulva, ugyanazt a redukciós eljárást alkalmazva és az epimer alkoholok keverékét preparatív HPLC-vel a 15S és 15R epimerre felbontva 0,9 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,15S,dihidroxi-9-acetát-16- -fluor-18,19,20-trínor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert mint kevésbé poláris vegyületet — (alfa)D '= +68,1°, (alfa)3ÍS = +228,6 (C-l, EtOH) - és 1,1 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,15R-dihidroxi-9- -acetát-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13- 16-triénsav-metilésztert mint polárisabb vegyületet - (alfa)n = +21,8°, (alfa)3íS = +27,0° (C=l, EtOH), NMR^CDC13), delta (ppm): 3,64 (3H, s), 4,79 (1H d), 5,37 (2H, m), 5,82 (2H, m), 5,85 (1H, d), 7,2-7,6 (5H,m) - kapunk. 6. példa 0,30 g 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-9- -acetát-16-flúor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13- 16-triénsav-metilésztert 10 ml metanolban oldunk és az oldatot kevertetés közben 0,135 g lítium-hidroxid 1 ml vízzel elkészített oldatával kezeljük. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd pH-ját NaH2PO4-10%-os sóoldattal 6,2-re állítjuk be, etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,25 g 5Z,13E,16Z-9alfa-15R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20- -trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsavat kapunk, (alfaV) » -26° (C=l, etanol). Az előbbi eljárás szerint, 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa-15S-trihidroxi-9-acetát-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17- -fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészterbőI kiindulva & tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,Halfa,15S-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5 ,-13,16-triénsavat kapjuk, (alfa)r-. s +27° (0=1, etanol). Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületelest 5Z ,13E,16Z-9alfa ,11 alfa-15R-trihidroxi-l 6-flupr-20- -metil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)n = +21,7 5Z,13É,16Z-9alfa,llalfa-15R-trlhidroxi-16-fluor-20- -etil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)n = -21,3° 5Z,13E,16Z-9alfa,l 1 alfa ,15R-trihiaroxi-l 6-fluor-18,-19.20- trinor-17-ciklohexil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)n = -18° 5Z,13E,16Z-9alfa ,11 alfa-15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l7-(3 ■kIór-feni’)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)n = -26° 5Z,13E,16Z-9alfa,l 1 alfa-15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-(4-trifluormetil-fenil)-proszta-5,13,- 16-triénsav, (alfajjá = -24° 5Z ,13E,16Z-9alfa,l 1 alfa-15R-trihidroxÍ-í 6-fluor-l 8 ,-19.20- trinor-l 7-(2’-furil)-proszta-5,13,16-triénsav, (al' fa)D= -20,9° 5Z, 13 E ,16Z-9alfa,l 1 alfa-15 R-trihidroxi-16-fluor-l 8 f. 19.20- trinor-l 7 -(2 ’-trienil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)i-v = -19,5° 5Z ,1 JE ,16Z-9alfa ,11 alfa-15 R-trihidroxi-16-fluor-l 8 ,-19.20- trinor-l 7<2’-pirrolil)-proszta-5,l 3,16-triénsav, (alfa)p, = -16° 192.430 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
