192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

192.430

Az adott esetben jelenlévő védőesoportok eltávolítását ezt kővetően az előzőkben leírtak szerint végezhetjük. Egy kapott (1) általános képletű vegyület - amelyben Rt jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom — egy olyan (1) általános képletű vegyilletté való átalakítását, amelyben Rj jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidroxiicsoport, optimálisan pl. az 1498105 sz. nagy-britanniai,,szabadalmi leírásban ismertetett eljárások szerint végezhetjük, míg egy ugyanilyen vegyület optimális átalakítása egy olyan vegyületté, amelyben Rí és R2 együtt oxocsoportot képez, a (IV) általános képletű vegyületek oxidációjával kapcsolatban az előzőkben leírtakhoz hasonló körülmények alkalmazásával történhet.

Egy olyan (1) általános képletű vegyület reakcióképes származéka, amelyben R jelentése -OH, pl. egy észter lehet, pl, egy 1-4 szénatomos alkilészter, vagy egy savhalogenid, pl. a klorid, vagy egy anhidrid ill. egy vegyes anhidrid.

Egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése -OH vagy ennek egy reakcióképes származéka, optimális átalakítását egy olyan megfelelő vegyületté, amelyben R jelentése -OH-tól eltérő, észterezési reakciók segítségével végezhetjük, a szokásos módszerek szerint,

Egy (1) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése -OH, pl. a szerves kémiában a karbonsav észterezésére leírt ismert eljárások segítségével alakítható át olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelentése -OR’ (ahol R jelentése az előbbiekben meghatározott). A karbonsav vagy egy reakcióképes származéka — ameilyen pl. egy savhalogenid (pl. a klorid) vagy az anhidrid vagy egy vegyes anhidrid, vagy a megfelelő azid — pl. ügy reagáltatható egy ROH általános képletű alkohollal (ahol R’jelentése az előbbi), hogy vagy szobahőmérsékleten dolgozunk, vagy hűtés mellett, megfelelő oldószerben, amilyen pl. a dioxán, tetrahidrofurán, benzol, toluol, kloroform, metilén-klorid, dimetil-formamid. Szükség esetén, az alkalmazott kiindulási anyag függvényében végezhetjük a műveletet egy kondenzáltatószer jelenlétében — amilyen pl. egy karbodiimid (pl. a diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol stb.) —, vagy egy bázis jelenlétében, amely lehet pl. nátrium-hidrogén-karbonát vagy -karbonát, kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, egy szerves amin — pl. trietil-amin —, vagy valamely más savakceptor, amilyen pl. egy anioncserélő gyanta.

Egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése -OH, átalakítását egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelentése -OR’ — ahol R’jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — végezhetjük a megfelelő diazo-(l-4 szénatomos)-alkánnal — pl. diazo-metánnal, diazo-etánnal stb. — is, előnyösen szobahőmérsékleten vagy hűtés mellett dolgozva, vízmentes szerves oldószerben, amelyet pl. a dietiléler, tetrahidrofurán és dioxán közül választhatunk ki.

Egy (I) általános képletű vegyület tetszőleges sóvá való alakítását és a szabad (I) általános képletű vegyület sójából való előállítását a szokásos eljárásokkal vége/hetj ük.

Ugyancsak a szokásos eljárásokkal végezhetjük egy (I) általános képletű izomer-keverékből adott esetben az egyes izomerek elkülönítését, ilyen pl. a frakcionált kristályosítás vagy a kromatográfia, a leírás előb-10

15

20

25

30

35

40

45

50

60

bi részeiben ismertetettek szerint.

A (11) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy (VII) általános képletű vegyületeket — amelyekben R R'i, R'2, R*3 és R'4 jelentése az előbbi- (VIII) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk

— a képletben

més R7 jelentése az előbbi,

Y’ jelentése hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatom éS

E jelentése (CéHs)3pW-csoport vagy (ReO)2P(0)csoport, ahol az Re csoportok jelentése egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkil- vagy fenílesoport.

Az igy kapott (IX) általános képletű vegyületek - ben Ra, R'i, R 2, R'3, Y’ és R7 jelentése az előbbi.

Ezt követően szelektív módon dehidrohalogéne zünk egy olyan (IX) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése -C=C-, vagy szelektív módon hidrogénezünk egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y’ jelentése hidrogénatom, olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, amelyben A jelentése (CH2)2- és kívánt esetben eltávolítjuk az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat.

Egy (IX) általános képletű vegyület szelektív dehidrohalogénezését - amelyben R’ jelentése bróm-, klór- vagy jódatom — úgy végezhetjük, amint ezt a (III) általános képletű vegyületek szelektív dehidrohalogénezésével kapcsolatban az előbbiekben ismertettük. Egy olyan (IX) általános képletű vegyület szelektív hidrogénezését, amelyben Y’ jelentése hidrogénatom, katalitikusán végezhetjük, pl. palládiumszén jelenlétében, sztöchiometrikus mennyiségű hidrogénnel. A hidroxi-védőcsoportok ezt követő esetleges eltávolítását a leírás előbbi réseiben leírtak szerint végezhetjük.

A (III) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületben — amelyben Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — a 15. helyzetű karbonilcsoportot redukáljuk vagy Grignard reakciónak vetjük alá, majd tetszőleges sorrendben eltávolítjuk az adott esetben jelenlevő oxo-védőcsoportokat és kívánt esetben védő csoportokkal látjuk el a 15. helyzetű szabad hidroxilcsoportot és/vagy az adott esetben jelenlevő többi szabad hidroxilcsoportot vagy kívánt esetben eltávolítjuk az esetleg jelenlevő hidroxilcsoportokat.

A (IX) általános képletű vegyületek redukcióját vagy Grignard reakcióját- úgy végezhetjük, ahogyan ezt a (II) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké alakításával kapcsolatban az előbbiekben leírtuk.

A kapott vegyületben ad jtt esetben jelenlevő oxovagy hidroxil-védőcsoportok eltávolítása az előzőekben leírtak szerint történhet és a szabad hidroxilcsoportok védőcsoportokkal való esetleges ellátását a szokásos ismert eljárások szerint végezhetjük.

A (IV) általános képletű vegyületek előállítását ismert és szokásos eljárások szerint végezhetjük olyan (I) általános képletű vegyüietekből vagy ezek származékaiból kiindulva, amelyekben a hidroxíl- és/vagy az oxocsoportok védett alakban vannak jelen.

így pl. egy (IV^ általános képletű vegyület - amelyben R j és R 2 egyike szabad hidroxilcsoport és a többi helyettesítő jelentése a (IV) általános képlettel kapcsolatban az előzőekben megadottal azonos

6