192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2- előállítható oly módon, hogy észterezünk egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben R A Rs Rf-^m és R7 jelentése az előbbi, R v, és Rlv-,fcózül az egyik hidrogénatomot és a másik észterezett"liidroxicsoportot jelent, pl. egy, az előzőkben meghatározott 2 10 szénatomos karbonsav acil-oxi-esoportja, különösen acetoxi-, benzoil-oxi- v^gy p-nitro-benzoil-oxi-csoport, R v ^ és R 4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik' éterezett ludroxilesoportot, pl. szilil-oxi- vagy tetrahidropiranil-oxi-csoportot jelent vagy mindkettő jelentése hidrogénatom. Így (XI) általános képletű vegyületekhez jutunk e képletben R, R,, R‘; 2, R1 ^. R[\, A,m és R7 jelentése az előbbi cs R'1^ és R'"6 közül az egyik éterezett hidroxilcsoportot és a másik hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkeníl-, 2-6 szénatomos alkinil- vagy tenilcsoportot jelent .amelyek a 9. helyzetében dezészterezést vagy dezacilezést hajtunk végre. Hasonló módon állíthatunk elő olyan (IV)általános képletű vegyületeket, amelyekben r”'3 és R'% közül az egyik jelentése hidroxilcsoport, a többi helyettesítő jelentése peidg az előbbiekben megadott, egy (XII) általános képletű vegyidet éterezésével — e képletben R, A, R5, R6, m és R7 jelentése a/ előbbiekben meghatározott, RV| éc R 2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik éterezett hidroxilcsoportot, pl. szilil-oxi- vagy tetrahjdropiranii-oxi-csoportot jelent és Rv3 és Kv4 közül az egyik hidiogénatomot és a másik észterez.ett hidroxilcsoportot, pl. egy 2- 10 szénatomos axil-oxi-csoport, különösen acetoxi-, benzoil-oxi- vagy p-nilro-benzoil-oxi-csoportol jelent. Egy (XIII) általános képletű vegyületekhez jutunk- e képletben R, R j, R V R^,, Rv A, R'"s, R'”6, m és R7 jelentése az előbbi - , majd ennek 1 1. helyzetében dezészterezést, pl. dezacilezést hajtunk végre. Az. említett éte.ez.ési eljárásokat - pl. A (X) általános képletű vegyület étere/.ését és a (XII) általános képletű vegyület élerezését — ismert módon végezhetjük, pl. klór-szilánnal egy bázis — pl. imidazol vagy egy trialkil-amin, pl. trietil-amin — jelenlétében, egy szililéter előállítására, vagy dihidropiránnal katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében való reagáltatással, egy tetrahidropiranil-éter előállítására. Az említett dezészterezést, pl. dezaceilezést, pl. a (XI) és a (XIII) általános képletű vegyületek esetében, ugyancsak ismert módon végezhetjük, általában enyhe bázisos körülmények között, pl. egy alkálifém-hidroxiddal, pl. nátriuni-hidroxiddal való reagáltatással, vizes-alkoholos közegben vagy átészterezéssel megfelelő vízmentes alkoholban, bázisos katalizátor — pl. alkálifém-karbonát, pl. nátrium-karbonát jelenlétében, nitrogén-atmoszféraban, szobahőmérsékleten. Egy (V) általános képletű vegyületet ügy állíthatunk elő, hogy egv (XIV) általános képletű vegyületet - amelyben Rj, R'* . A , R'5, R 6, m és R7 jelentése az előbbi - redukálunk. A readukciót végezhetjük pl diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-meioxÍ-etoxi)-aiumínium-hidriddel való kezeléssel, közömbös oldószerben, pl. toluolban, n-heptánba, n-hexánban vagy benzolban, ill. ezek elegyciben. 30 °C alatti hőmérsékleten. A (VII) általános képletű vegyületek ismertek (T.S. Bindra, R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press, New York, 1977, 236) vagy ismert vegyületekből ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (Vili) általános képletű halo-karbanion vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (XV) általános képletű vegyületeket — ahol E, Y , m és R7 jelentése az előbbi — ekvivalens mennyiségű bázissal kezelünk, amely bázist előnyösen a következők közül választunk ki: nátrium-hidrid, lítium-hidrid, kalcium-hidrid, 1-6 szénatomos alkil-, pl. metil-lítium származék vagy egy alkálifém- pl. nátrium- metil-szulfonil-metid. Olyan (XV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése klóratom, bróm- vagy jódatom, a (XVI) általános képletű karbanionok halogénezésével állíthatunk elő, ebben a képletben E, m és R7 jelentése az előbbi. A halogenezést a szokásos módon végezhetjük, halogénezőszcrként pl. N-klór-acetamidot, N-bróm-acetamidot, N-klór-szukcinimidet vagy N-bróm-szukcinimidet alkalmazva. Llgyancsak használhatunk 2-pirroliilon-hidrotribromidot, piridin-hidrotríbromidot stb. Olyan (XV) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése hidrogénatom, a szakember számára jól ismert körülmények között (XVII) általános képletű fhiorsavakból állíthatók elő,e képletben R7 és m jelentése az előbbi. A (XVII) általános képletű vegyületek ismertek (M.Hudlieky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds, J Wiley and Sons, 347) vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel állíthatók elő. A (X) és (XTI) általános képletű vegyületek a prosztaglatidin kémiában szokásos eljárások szerint állíthatók elő, pl. a megfelelő (I) általános képletű vegyületek észtérezésével és éterezésével, vagy egy (VII) általános képletű aldehid — amelyben azonban R',, R'2, R'3 és R’4 jelentése a (X) és (XII) általános képlet szerinti - és egy (Vili) általános képletű vegyület reagáltatásával. A (XIV) általános képletű vegyületek ugyancsak a prosztaglandin kémiában jól ismert eljárások szerint állíthatók elő. Ilyeneket tartalmaz pl. a 1493557 sz. nagy-britaimiai szabadalmi leírás, analóg vegyületek vonatkozásában. Az (I) általános képletű vegyületek emlősök kezelésére használhatók fel minden olyan esetben, amelyben természetes prosztaglandinok alkalmazhatók. A szokásos módokon vihetők be a szervezetbe — pl. orálisan, parenterálisan, rektálisan, intravaginálisan vagy aeroszol alakjában — és azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy magasabb ellenállást mutatnak a 15-prosztaglandin-dehidrogenáz enzimmel szemben, amely, mint ismeretes, gyorsan elbontja a természetes prosztaglandinokat. Az. (I) általános képletű vegyületeket egyben tartósabb terápiás aktivitás jellemzi, a szokásos módokon, különösen orálisan történő bevitel esetén, mint a természetes prosztaglandinokal. Az (I) általános képletű prosztanoidok ezenkívül hatékonyabbak a biológiai reakciók előidézésében és biológiai potenciáljuk szőkébb spektrumú, mint az ismert prosztaglandinoké: hatásuk specifikusabb, továbbá kisebb és kevesebb nemkívánt mellékhatást váltanak ki. Így pl. az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 9alfa-hidroxi-származékok, jelentős luteolitikus aktivitást mutatnak, ezért a termékenység ‘2.430 5 10 15 ?0 25 S0 35 40 45 50 55 60 7
