192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

192.430

fa)n - -22"

5Z'l 3E,16Z-9alfa,1 1 a]!a,l 5R Irihidroxj 1 <> flui>r-l 8 !9,20-lrinor-! 7-<2-furil) pros^ta-5,13,16-tiiénsav-am id, (alfa).» = -19,6°

5Z,16Z-9alfa,1 lalfa.l 5R-trjhidroxi 16-fluor-l 8,19,20 -Ifínor 17-(2-furil)proszl.i-5,l ,6-dien-13-insuv amid, (alfa).» =-21°

5Z,1 Jh,l (>Z-9alfa,l Ialfa,I 5 R-trihidroxi-16-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-(2’-tienil)-pro$zta-5,l 3,16-triénsavamid. (alfa).-. - -30°

5Z,16Z-9alfa,l lulfa,l5R-trihtdroxi-l6-lluor-18,19,20 -trinor-17-(2 -tienil) proszta-5,1 ,ó-dien 13-insav amid, (alfa)n = -26,7°

5Z,1 JE,!6Z-9alfa,l lulfa,l 5R-trihidroxi-l6-fluor-proszta-5,13,16-triénsav-amid, (alfa)Q = -21,5" 5Z,l6Z-9alfa,l 1 alfa, 15R-trihidroxi-16fluor-proszla-5,16-dien-l 3-insav-amid, (alfa).» = -19,7° 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa.l 5R tnhidroxi-16-fliior-18,-19.20- trinor-l 7-ciklohexil-proszla-5,13,1 rt-tricnsav-amid, (alfa),-. = -1 8° és

5Z,16Z-9alfa,l lalfa.l5R-tiihjdroxi 16-fluot-l8,19,20 -trinor-1 7-ciklohexil-prosz(u-5,l 6-dien 13 insav-ainjd, (alfa)D = -19,6°.

26. példa

0,60 g 5Z,l3E,loZ-9-alfa,l lalfa.l 5R-tiihidroxi-16 fluor-18,19,20-1 rinor-1 7 fenil-prosztn-5,13,16-lri-énsavat 5 ml elanolban oldunk és az oldatot 15 mi 0,1 N NaOH oldattal kezeljük.

Az alkoholt vákuumban eltávolítjuk cs a vizes oldatot liofilizáljuk. Fehér por alakjában 0,64 g vízmentes 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa.l 5R-trjhidroxi 16-fIuor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszla-5,l3,16-triénsav-nátriumsót kapunk, (alfa)p = -22° (C l, EtOII).

Analóg eljárással a következő vegyületek nátriumsóját állítjuk elő:

5Z,l3E,16Z-9alfa,l 1 alfa,1 5R-trihjdroxi-J6 fluor-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa).. -- -19,5° 5Z,I3E,I6Z-9alfa,l la]fa,l5R-Írihidrnxi-16-fluor-20 -metil-proszta-5,13,16-triénsav (alfa).. = -20°

5Z,13E,16Z-9aIfa,l I alfa,! 5R-trihidroxi-l6-fluor-20- -etil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)p = -20,8° 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa.l5R-trihidroxi-16 fluor-18,-19.20- trinor-l 7-ciklohexil-proszta-5,13,16-triénsav, (a!faV. = -17,9°

5Z.13É,16Z-9alfa,l 1 alfa, 1 5 R-trihidroxi-16-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-(3 klór-fenil)-proszta-5,l 3,16-triénsav, (alfa)r, = -24,5°

5Z,I3E,l6Z-9alfa,.l 1 alfaj 5R-trihiüroxi-l6-duor-l 8,-19.20- trjnor-l 7-(4-trifluorme til-fenil)proszta ,5.13,- 16-triénsav, (alfa)., = -23°

5Z,13E,16Z-9alfa,1 lalfa.l 5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7 J2-furil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa),.--19,5°

5Z,13E,16Z-9alfa.l lalfa.l 5 R-trihidroxi-16-fluor-l 8,-19.20- trinor-l7-(2 -trienil)-proszta 5,13,16-triénsav, (alfa),, = -18,8°

5Z,1 JE ,16Z-9alfa,l lalfa.l 5R-trjhidroxi-16-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-(2-pirrolil)-proszta-5,1 3,16-triénsav, (alfa),. = -15°

5Z ,1 Ír,16Z-9alfaJ lalfa.l 5R-trihidroxi-l6-fluor-l 8,-19.20- tnnor-l 7-(3’-pirjdil)-proszta-5,1 3,16-triénsav, (alfa).. = -15,5°

5Z,1 JE ,1 (>Z-9alfa,l1 alfaj 5 R-trihidroxi-1 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-(2’.pirazinil)-pros/ta-5,13,16-trénsav, (alfa),, = -33° és

5Z ,1 JE.16Z-9alfa ,1 lalfa.l 5 R-trihidroxi-16-fluor-l 8,-5

10

15

20

25

30

40

45

50

55

60

19,20-trinor-l7 (3-izoxazolil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)p = -I 7°

Készítmény példák

I. készítmény: tabletta (0,5 mg)

A 80 mg súlyú és 0,5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőképpen állítjuk elő: összetétel (100,000 tablettára):

5Z,1 3E,1 óZ-9-oxo-l 5R-hidroxi-l 6-fluor-18,19,20-trinor-l 2-fenjl proszta-5,-1 3,16-triénsav-metilészter 50 g

lak tó 5000 g

kukoricakeményítő 2770 g

talkumpor 150 g

magnézium-sztearát 30 g

Az 5Z ,13E-16Z-9-oxo-l 5R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,- 19,20-trinor-1 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészterl, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, majd a keveréket 0,5 mm mesh méretű szitán engedjük át. 18 g kukoricakeményítőt 180 ml melegvízben szuszpendálunk. A kapott pépet használjuk fel a por granulálására.

A granulátumokat szárítjuk, 1,4 mm mesh méretű szitán pontjuk, a porhoz hozzáadjuk a keményítő, (alkum és magnézium-sztearátfennmaradó mennyiségét és 5 mm átmérőjű lyukasztó alkalmazásával tablettákká préseljük, miután alaposan összekevertük.

II készítmény: intramusz.kuláris injekció

(0,5 nig/rnl)

Injektálható gyógyszerkészítményt állítunk elő oly módon, hogy 0,5 mg5Z,l3E-16Z-9-pxp-15R-hidroxi-16-fluor-l8,19,20-trinot-l 7-proszta-5,l 3,16-triénsav-metilésztert I ml steril propilénglikolban oldunk és az oldatot tartalmazó I ml es ampullákat leforrasztjuk.

Ugyanezt az eljárást követve 1-5 ml-es ampullákat állítunk elő,amelyek az5ZJ3E-l6Z-9alfa,llalfa- I5R trihidroxÍ-16-fluor-l8,19,20-trinor-l7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter steril propilénglikolos oldatát tartalmazzák, 0,5 mg/ml hatóanyag tartalom mellett.

III. készítmény: kapszula (0,5 mg)

5Z,13E,16Z-9-oxo-l lalfa.l5R-dihidroxi-l6-fluor-18,19-trinor-l 7-feni!-proszta-5,l 3,16-triénsav-N-metánszulfonilamid 5 g

laktó/. 903 g

kukoricakeményítő 90 g

magnézium-sztearát 2g

Ezt a készítményt kétrészes keményzselatin kapszulákba töltjük, kapszulánként 100 100 mg menynyiségben.

IV készítmény: kúp készítmény (0,5 mg)

A következőképpen leírandó módon 2,4 g súlyú, 0,5 mg hatóanyagot tartalmazó húvely-pesszáriuinokat állítunk elő. összetétel (100,000 kúpra)

5Z,13E,1 6Z-9-oxo-l 5R-hidroxi-l 6-fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,l 3,16- -triénsav-metjJészter 5 g

Esterinum BK 23,995 g

Az Esterinum BK szilárd félszintetikus gliceridet 60 °C-on megolvasztjuk, majd kevertetjük és termosztáttal való külső hűtéssel 40 °C-ra hűljük le. Ezután hozzáadunk 5 g 5Z,13E,l6Z-9-oxo-l5R-hidroxi-í6- -fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5.13,16-triénsav-metilésztert és a kevertetést a homogenitás eléréséig folytatjuk.

18