192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

-etil-proszta-5,l3,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa).) = -21,8°

5Z,1oZ-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-20-etil-proszta-5,16-dien-l 3-insav-N-me tán-szulfonil-amíd, (alfa)n * -22,5°

SZ ,13b,16Z-9alfa ,11 alfa ,15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-17-ciklohexil-proszta-5,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)rj = -17,5°

5Z ,16Z-9alfa ,1 1 alfa, 15R-trihiaroxi-l 6-fluor-18,19,20 -trinor-17-ciklohexil-proszta-5,16 -dien -13 -insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)n = -15,6°

5Z,13E,16Z-9alfa,l 1 álfául 5R-trihidroxi-l 6-fluor-18,-19.20- trinor-l 7-( 3 -klór-fenil)-proszta-5,13fcl 6-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)ß = -23,7

5Z,13 E, 1 6Z-9alfa,l 1 al fa, 1 SR-trihidroxi-í 6-fluor-l 8,-19.20- trinor 17-(4 -trifluormetii-fenil)-proszta-5,13,- ^ 16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),) = -22,9° 5Z,13E,16Z-9alfa,l 1 alfaj 5R-trihidorxi-l 64luor-18,-19.20- trinor-l 7 -fenil-proszta-5,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),-, = -24°

5Z ,13E,16Z-9aIfa,l 1 alfaj 5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-(3 ’-furil)-proszta,5,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfaV) = -17°

5ZJ6Z-9alfa,l 1 alfa, 15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17 -fenil-proszta-5,16-dien 13-insav-N -metán-szulfonil-amid, (alfa V, = -20,7°

5Z,15Z-9alfa,l lalfa ,13R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(3 -furil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)p) =-20°

5Z,13E,16Z-9alfa,l 1 alfa,! 5R-trihidroxI-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-(2 -tienil)-proszta-5 13,16-triénsav-N -metán-szulfonil-amid, (alfa)n = -27 5Z,16Z-9alfa,l 1 alfa,15R-trimdroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2’-tienil)-proszta-5,l 6-dien-l 3-insav-N -metán-szulfonil-amid, (alfaV, = -25°

5Z,13E,16Z-9a!fa,l 1 álfául 5R-trihidroxj-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l7J2-pirrolil)-proszta-5,13^,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfaV) = -18,5°

?z,16Z-9alfa J 1 alfaj 5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2 -pirrolil)-proszta-5,l6-dien-l3-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfaV, = -16,5°

5Z, 13 E, 16Z -9alfa, 11 al fa, 15 K-trihidroxi-16 -fluor-18,-19.20- trinor-17-(3 -pirrolil)-proszta-5,13,16-triénsav -N-metán-szulfonil-amid, (alfa)D = -17°

5Z,16Z-9alfai,l 1 alfaj 5R-trihioroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(3 -piridil)-proszta-5,16-dien-l3-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa).-) = -17,2°

5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa J5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-(2-pirazinil)-proszta-5,13,16-triénsav-N-metán-szuIfonil-amid, (alfaV, = -31,7° 5ZJ6Z-9alfa,I lalfa,15R-trihi<firoxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2’-pirazinil)proszta-5,16-dien-l 3-insav-N-metán-szulfonii-amid, (alfa)^ = -30°,

Hasonló módon, ugyanezen eljárás, valamint a megfelelő trifenil-foszfónium származékok és a megfelelő bisz(THP)-éterlaktolok felhasználásával állítjuk elő az amidokat, NJM-dimetil-amidokat, N,N-dietil-amidokat, piperazin-amidokat és piperidin-amidokat.

24. példa ■

1,1 g 5Z,13E,16Z-9alfaj,l 1 alfaj 5R-trihidroxi-l 6- -fluor-18,19,20-trinor-l 7-(2 -furil)-proszta-5,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid-11,15-bisz(THP)-étert 15 ml acetonban oldunk, az oldatot -25 °C-ra hűtjük és csepegtetve hozzáadunk 1,5 ml Joncs-reagenst.

Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet -8 °C- ra hagyjuk emelkedni és a reakcióé legyet 20 percen át

keverjük. Az elegyet ezután benzollal hígítjuk, telített ammónium-szulfát oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban, 20 °C-on eltávolítjuk.

A maradékot (0,85 g) 30 ml acetonban oldjuk és 8 órán át 40 °C-on 5,5 ml IN oxálsav oldattal kezeljük, A reakcóbefejeződése után az acetont ledesztilláljuk. Nyers maradékot kapunk, amelyet szilikagél kromatográfiával tisztítunk, eluálószerként 35:65 etil-acetátji-hexán alkalmazásával. 0,32 g tiszta 5ZJ3EJ6Z-9-oxo-l laIfa,15R-dihidroxi-16-fluor-l8,19,20-trinor- 17-(2-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amidot kapunk, (alfa)^ = -19° (CM, EtOH).

Analóg módon eljárva a kötvetkező vegyületeket állítjuk elő:

5Z,13E-,16Z-9-OXO-11 alfa,15R-dihidroxi-16-fluor-proszta-5 13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)^-816

5Z J6Z-9-OXO-1! alfa J 5R-dihidroxi 16-fluor-nroszta-5,16-dién-13-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),, =

_ ,g3° u

5Z,13E,16Z-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluör-20- -metil-proszta-5.13.16-triénsav-N-metán-szulfonilamid, (alfa)j-) = -68°

5ZJ3EJ 6Z-9-OXO-15R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,l 3,16-triénsav-N-me tán-szulfonil-amid, (alfa).) = -49,5°

5Z,16Z-9-oxo-rialfaJ5R-dihidroxi-16-fluor-20-metil-rposzta-5,16-dien-l 3-insav-N-me tán-szulfonjl-amid, (3^3)^= -72°

5Z,1 JÉ,16Z-9-oxo-l 1 alfaj 5R-dihidoxi-16-fluor-20- -etil-proszta-5,13,16-diénsav-N-metuán-szulfonil-amid, (álfák = -70,5°

5Z,16Z-9-oxo-l 1 alfaj 5R-dihidroxi-l 6-fluor-20-etil-proszta-5,16-dien-l 3 jnsav-N-metuán-szulfonil-amid, (alfaV,-71°

5Z J3EJ6Z-9-OXO-1 1 alfa, 15R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l7-(3 -klór-fenil)-proszta-5,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),-. = -81°

5Z,13E,16Z-9-oxod 1 alfa, 15 R-diludroxi-16-fluor-l 8 ,^^O-trinor-n-^’-trifluor-metil-feniO-proszta-őJJ,- 16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfaV-. = -84° 5Z,13E,16Z-9-oxo-l 1 alfaj 5R-dihidroxi-1 (vtluor-l 8,-19.20- trinor 17-fenil-proszta-5,13 16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)p) = -91,56

5Z ,16Z-9-oxo-l 1 alfaj 5RMihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-fenil-proszta-5,16-dien-l 3-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa).) = -90°.

25. példa

0,5 g 5Z,13E,16Z-9alfa,l 1 alfa.l5R-trihidroxi-16- -fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert 10 ml metanolban oldunk, az oldatot sóoldattal lehűtjük és vízmentes NH3-t buborékoltatunk át rajta, telítésig.

A reakcióedényt lezárjuk és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az ammóniát nitrogénnel kiűzzük és a metanolt eltávolítjuk.

A nyers terméket preparatív kromatográfiás technikával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 1:1 nhexán-etil-acetát elegyet alkalmazva.

0,39 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,11 alfa, 15R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16- -triénsav-amidot kapunk, (alfa)j) = -24° (CM, EtOH).

Ugyanezt az eljárást követve a következő amidokat kapjuk.

5Z,16Z-9alfa,l lajfaj5R-trihidroxi-l6-fluor-18,19,20 -trinor-17-fenil-proszta-5,16-dien -13 -insav-amjd, (al-192.430

r

V*

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

17