192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 192.430 20-trinor-l 7 ,-ciklohexiI-proszta-5,16-dien-13-insay--metilészter, (alfa)p. s -17,6° 5Z,16Z-9aIfa,15R,i lalfa-trihidroxi-16-fluor-18,19,- 20-trinor-17-fenil-proszta-5,16-dien-13-insav-me^lószter, (alfa)n «-14,7 5Z.13E.16Z-9alfa,l 1 alfa.l 5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-(2 -furiI)-proszta-5,13,16-trlénsav-metilészter, (alfa)n = -21° 5Z,13E,16Z-9affa ,1 lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-18,-19.20- trinor-l 7-(2’-furiI)-proszta-5,l 6-dien-l 3-insav-metilészter, (alfa)rv = -38 5Z,16Z-9alfa,l Jalta, 15R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,• 20-trinor-l 7-(2-tienil)-proszta-5,l 6-dien-l 3-insav-metilészter, (alfa)pj = -19,2° 5Z,13E,16Z-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor- o •proszta-5,l3,16-triénsav-metilészter, (alfa)p, * -80,5° 5Z,13E,16Z-9-oxo-l 1 alfa.l 5R-dihidroxi-16qfluor-20- -metil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfaVj = «-72° 5Z,13E,16Z-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-20- -etil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfa)n = * -70,5° 5Z,13E,16Z-9-oxo-l lalfa, 15R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfa)n = -93,3 5Z, 13E.16Z-9-OXO-Í1 alfa, 15R-dihidroxi-16-fluor-18 ,-19.20- trinor-17-(2 ’-furíl)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfa)n = -81° 5Z, 13E, 16Z-9-OXO-11 alfa, 15R-dihidroxi-16-fluor-l 8 ,-19.20- trínor-17-(2’-tienil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfaV. -82,5d és 5Z,13E,16Z-9-OX0711 alfa,15R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-(3 -piridil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter (alfaV, = -38 22. példa 1,373 g diciklohexil-karbodiimidet (DCC) 0,661 g 2-etoxi-etanolban oldunk és az oldathoz amelyet 0 °C-ra hűtünk le, 0,017 g CuCl-t adunk. Az elegyet kb. I órán át 0 °C-on kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután 5 ml n-hexánnal hígítjuk, szilikagélen szüljük és n-hexánnal mossuk. Az oldószert eltávolítva 1,00 g tiszta diciklohexil-2-etoxi-etil-izokarbamidot kapunk. Ezt a terméket 10 ml THF-ban oldjuk és hozzáadjuk 1 g 5Z,l3E,16Z-9alfa,1 lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-18,-19.20- trinor-l7-fenil-proszta-5,l3,16-triénsav 10 ml vízmentes THF-nal elkészített oldatához. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük és 6 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az így kapott nyers terméket szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 7030 etil-acetátar-hexán felhasználásával. 0,925 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa, 15R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16- -triénsav-2-etoxi-etilésztert kapunk. (alfa)TM = -21,4°. Analóg eljárással a következő 2-etoxi-etilésztereket állítjuk elő: 5Z,13E,16Z-9alfa,l 1 alfa.l 5R-trihidroxi-16-fluor-proszta-5,13,16-triénsav-2-etoxi-etilészter, (alfaj^ = * -16,5° 5Z,16Z-9alfa,l 1 alfa,15R-trihidroxi-16-fluor-proszta-5,16-dien-13-insav-2-etoxi-etiIészter, (alfaVv = -18° 5Z,13E,16Z-9alfa,llalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-18,-19.20- trinor-l 7-ciklohexil-proszla-5,13,16-triénsav-2- -etoxi-etilészter, (alfa)D = -15° 5Z. 16Z-9al fa, 11 al fa, 15R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17-ciklohexil-proszta-5,1,6-dien-l 3-insav-2-etoxi-etilészter, (alfaV. =-16,8° 5 5Z,16Z-9alfa,l lalfa7l5R-trihidroxl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,16-dien-l 3-insav-2-e to xi-e tilészter, (alfa)D = -20° 5Z,13E,16Z-yalfa,l 1 alfa,l 5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-{2 ’-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-2- -etoxi-etilészter, (alfaVv = -19,5° '0 5Z,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-18,18,20-trinor-17-(2’-furil)-proszta-5,l ,6-dien-l 3-insav-2-etoxl -etilészter, (alfaV. = -30,7° 5Z, 13E, 16Z-9alß ,11 alfa, 15 R-trihidroxi-16-fluor-18 ,-19.20- trinor-l 7-(2’-tienil)-proszta-5,13,16-triénsav-2-4c -etoxi-etilészter, (alfaVv =-25°, 5Z,16Z,9alfa(,l 1 alfa, 15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2,-tienil)-proszta-5,l 6-dien-l 3-insav-2-etoxi-etilészter, (alfaV. = -20,7°. 23. példa 2,325 g kálium-terc-butilátot 15 ml vízmentes 20 DMSO-ban oldunk, az oldatot vízmentes argon atmoszférában kevertetjük és vízfürdővel való hűtés közben hozzáadunk 4,35 g [4-(metán-szulfonil-amino-karbonil)-butil]-trifenil-foszfónium-bromidot. A reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartajuk és az, adagolást kb. 15 perc alatt befejezzük. A kapott keverékhez hozzáadjuk 1,5 g lalfa-(2-beta-[3’(R)-hidroxi-4’-fluor-5’-furil-l ’(E),-4 (Z)-pentadienil)-3alfa,5alfal-dihidroxi-3,3-bisz-tetrahidropiraniléter]-ciklopent-lalfa-il)-acetaldehid-gamma-heiacezál 15 ml száraz DMSO-dal elkészített oldatát. 30 A reakció kb. 1 óra alatt befejeződik. Ekkor a reakcióelegyhez vizet adunk és dietiléterrel extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a nyers terméket szilikagél kromatográflával tisztítjuk, eluálószerként 1:1 etil-acetátn-hexán elegyet alkalmazva. 1,95 g tiszta 5Z ,13E, 16Z-9alfa, 11 alfa.l 5R-trihidroxi-16-fluor-l 8 ,- 35 19,20-trinor-l 7-(2’-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert'kapunk. A kapott 0,5 g súlyú termékből a 17. példában leírt eljárás szerint eltávolítjuk a védőcsoportokat. így 0,3 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa 11 alfa.l5R-trihidroxi- 40 -16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2 -furil)-proszta-5,13,16-triénsáv-N-metán-szulfonil-amidot kapunk, (alfaVv * = -16,5° (C=l, CHCI3). Az előbbiekben leírt eljárást követve a következő N-metán-szulfonil-amid származékokat állítjuk elő: 15Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-{2’-izoxazolil)-proszta-5o,l 3,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)n = -16° 5Z ,16Z-9alfa, 11 alfa, 15R-trihidroxi- tö-fluor-18,19.20 -trinor-17-(3-izoxazolil)-proszta-5,l ,6-dien-l 3-insav-N-metán-szulfinil-amid, (alfa)!-. = -17,5° 50 5Z,13E-16Z-9alfa,l lalfa, 15R-trihidroxi-16-fluor- • -proszta-5 13,16-triénsav-N-metián-szulfonil-amid, (alfa)D = -20° 5Z7Í6Z-9alfa,l lalfa,15R-trihjdroxi-16-fluor-proszta■5,16-dien-l3-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)n = = 19° 55 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa, 15R-trihidroxi-l 6-fluor-20--me til-proszta-5,13,16-triénsa v-N -me tán -szül fonil-amid, (alfa)n * -22° 5Z,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidorxi-16-fluor-20-metil-proszta-5,16-dien-l 3-insav-N-metián-szulfonil-amid, (alfa)n=-18,5° 60 5Z,1 JE,16Z-9alfa ,11 alfa.l 5 R-trihidroxi-16-fluor-20-16
