192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

5Z.13E.16-9-oxo-11 alfa ,15 R-dihidroxi-16-fluor-18 ,-19.20- trinor-l 7-Í3 -klór-fenil)-proszta-5,13,16-trjénsav,(alfa)n * -87

5Z,13E,16Z-9-oxo-llalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-18,-19.20- trinor-l 7<4’-trifluormetil-fenil)-proszta-5,13,- 16-triénsav, (alfaV, = -89,2°

5Z,13E,16Z-9-oxo-l 1 alfa,l5R-dlhidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfaU = -93°

5Z;i3E,16Z-9-oxo-llalfa,15R-dihidroxM6-fluor-18,-19.20- trinor-17{2’furil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)! e -79°

5zíl3E,16Z-9-oxoi-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-18,-19.20- trinor-!7-(2’-tienil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfaV» = -81°

5Z,l3E,16Z-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-18,-19.20- trinor-l 7-(2,-pirrolil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfaVj = -27,5°

5Z ,1 JE, 16Z-9-oxo-l 1 alfa ,15R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8 ,- 19,20 -trinor -17 -(3 ’-piri diI)-proszta-5,13,16-triénsav,

(alfa)n= -37,4°

5Z, 1 JE, 1 6Z-9-oxo-l 1 alfa, 15 R-dihidroxi-16-fluor-i 8 ,-19.20- trinor-17-(2 pirazinil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa )r\ =-41,1°

5Z,1 3E,l6Z-9-oxo-l lalfa.l 5R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-17-(3’-izoxazolil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfaV^ = -51,3°

5Z, 13 E, 16Z-9-0X0-15R-hidroxi-l 6-fluor-proszta-5 ,-13,16-triénsav, (alfaV, =-42,4°

5Z, 13 E, 16Z-9-oxo-l 5R-hidroxí-16-fluor-18,19,20-trh nor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfaV^ = -41° 5Z,13E,16Z-9-oxo-I5R-hidroxi-16-fluor-18,l9,20-trinor-17-(2’-piridil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)n = = -80,5°

5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-(2’-piridil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfajjá = = -44,5°.

19. példa

0,751 g SZ.lSEJóZ^alfa^l lalfa,15R-trihidroxl-16 -fluor-18,19,20-trinor-17-(2 -furil)-proszta-5,13,- 16-triénsav-metilészter-9,15 -bisz-dimetil-terc-butil-szililéter-11-benzoátot 7 ml vízmentes metanolban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 0,166 g K3C03-ot és az az elegyet 6 órán át kevertetjük. A reakciót 70 ml jeges NaH2P04 oldat hozzáadásával leállítjuk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20:80 etil-acetát-hexán elegyet alkalmazva. 0,453 g tiszta 5Z,13E,16Z-9a] fa,! 1 alfa,15 R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-9,- 15-bisz-dimetii-terc-butil-szililétert kapunk.

Ezt a származékot 3 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldathoz hozzáadjuk 0,266 g piridinium-klór-kromát 5 ml CHjClj-dal elkészített szuszpenzióját. Az elegyet 1 órán át kevertetjük, majd hozzáadunk 40 ml aietilétert. A fekete szilárd anyagot szűrjük és a szerves fázist desztilláljuk. Nyers maradékként 0,383 g 6Z,13E,16Z-9alfa 15R-dihidroxi-ll-oxo-16- -fluor-18,19,20-trinor-l 7< 2 -furil>proszta-5,13,16- -triénsav-metilészter-9,15-bisz-dimetil-terc.butil-szililétert kapunk.

A nyers 11 -oxo-származékot 3 ml 30%-os acetonitrll-40%-os vizes HF-oldat elegyében oldjuk és az oldatot 2,5 órán át kevertetjük. Ezután hozzáadunk 50 ml

CHCl3-t és 10 ml vizet és a szerves fázist elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.

A nyers terméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 70:30 etil-acetátn-hexán elegyet alkalmazva. 0,173 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,- 15R-dihidroxi-l 1 -oxo-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7- -(2’-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapunk, o.p. 98 °C.

20. példa

0,470 g 5Z,13E,16Z-9alfa,llalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16- -triénsav-metilészter-15-THP-étert 25 ml acetonban oldunk, az oldatot -30 °C-ra hűtjük és 4 percen át végezve a hozzáadást 1,2 ml Jones-reagenssel kezeljük. A reakcióelegyet 15 percen át -30 °C-on kevertetjük, majd -10 °C-ra engedjük felmelegedni és 15 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk.

Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 100 ml benzollal hígítjuk, a szerves fázist telített (NH4)aS04 oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,450 g keveréket kapunk, amely 5Z,13E,16Z-9-alfa,l5R-dihidroxi-l 1- -oxo-16-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,- 16-triénsav-metilészter-15-THP-éterből és 5Z,13E,- 16Z-fluor-9-oxo-l lalfa-15R-dihidroxi-18,19,20-trinor-17-feni!-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-15- -THP-éterből áll.

A nyers keveréket 25 ml acetonban oldjuk és 25 ml 20%-os ecetsav-oldattal 2 órán át 40 °C-on kezeljük. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk, semlegesre mossuk, szárítjuk és a két vegyületet szilikagél kromatográfiával választjuk szét, eluálószerként 50:30 etil-acetátji-hexán elegyet alkalmazva. 0,136 g tiszta 5Z, 13 E, 16Z-9alfa, 15 R-dihidroxi-11 -oxo-16-fluor-18 ,-19.20- trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert (o.p. 72 °C) és 0,121 g tiszta 5Z,13E,16Z-9-oxo-l 1 alfa, 15 R-dihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapunk, o.p. 45 °C.

21. példa

0,40 g 5Z,13E,16Z-9alfa,llalfa,15R-trihidroxi-16- -fluor-18,19,20-trinor-17 -fenij -proszta-5,13,16-triénsavat 15 ml dietiléterben oldunk és az oldatot 1,1 ml IN diazometán oldattal kezeljük. A sárga oldatot 15 percen át kevertetjük, majd szárazra pároljuk. 0,42 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa,15R-tr{hidroxi-16* -fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-S^ 3,16-triénsav-metilésztert kapunk, (alfa)n = -27 , (alfa)J4| = = -146°(C=l,EtOH).

Az előbbi eljárás szerint 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa,- 15S-trihidroxi-l 8,19,20-trinor-l 6-fluor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsavból kiindulva a tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa, 11 al fa, 15S-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapjuk, (alfa)D = +28,1 ° (C=l, EtOH).

Analóg eljárással a következő metilésztereket állítjuk elő:

5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxl-16-fluor-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfa)D = -21° 5Z,16Z-9alfa,l lalfa,l5R-trihidroxi-16-fluor-proszta-5,16-dien-13-insav-metilészter, (alfa)n = -21,5°

5Z ,13E,16Z-9alfa ,11 alfa ,15 R-trihidroxi-16-fluor-18 ,•

19.20- trinor-17-ciklohexil-proszta-5,13,l6-triénsav-metilészter, (alfaVv = -19°

5Z,16Z-9alfa,l lalfa, 15R-trihidroxi-l6-fluor-18,19,-192.43Q

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

15