192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 192.410-bísz-tetrahidropíianiléter )-<-iklopent 1 alfa il)-acetaldehid-gamnia-liemiacctált kapunk. 1,903 g trifenjl-(4 kaibo\ibutil)foszfónium-bromidot 7,5 ml vlzmnetes DMSO-ban oldunk, és az oldathoz argon atmoszférában részletekben hozzáadunk 0,965 g kálium-terc-butilátot. A kevertetést a bíborszínű ilid-oldat képződéséig folytatjuk, majd hozzáadjuk 0,750 g lalfa-(í2beta-)2’-bróm-3 (S)-hjdroxi- 4 fluor-5-fenil-1 (E),4 (Z)-pentadienil(-3alfa,5alfa-dihídroxi-3,3 -bisz-tetiuiiidropiraniléler]-ciklopent-Ialfa-íl)-acetaldehid-gamma hemiacet;U?5 ml vízmentes DMSO-dal elkészített oldatát. A reakeióeiegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd jégfürdőbe helyezzük és 70 ml jeges vízzel hígítjuk. A lúgos vizes fázist dietiléterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat IN NaOll-dal extialiáljuk és elvetjük. A vizes-lúgos fázisokat egyesítjük, a pH-t 5-re állítjuk be és I I djetiléter:n-pentán eleggyel extraháljuk. 0,67 g 5Z,l6Z-9alfa,l lalfa,- 15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-lrinor-l 7-léinlproszta-5,16-dien-l 3-insav-1 1,15-bisz-TMP-élcrt kapunk. Ebből a vegyiiletből 0,67 g 15 ml acetonban oldunk és az oldatot 8 órán át 35 °C-on 16 ml 0,2N vizes oxálsav oldattal kezeljük. Az aceton vákuumban való eltávolítása után a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél kromatográfiának vetjük alá, eluáiószerként 80:20 metilén klorid-etil-acetát elegyet alkalmazva. így 0,340 g tiszta 5Z,16Z-9alfa,I lalfa,l 5R-trihidroxí-16-fíuor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,16-dien-l 3-insavat kapunk, (alfa)» = * -31,5° (C= I, EtOH), tömegspektrum (tfimetil-szi!il-származék) M/e: 690, 601,512,423. A 16. és a jelen példa szerinti eljárást követve a 14. példa szerint előállított vegyületet 5Z.13E,16Z-9alfa-II alfa ,15R-trihidroxi-16-fhior-proszta-5,13,16-triénsawá alakítjuk át. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 5Z,16Z-9alfa,l 1 alfa,15R-trihidroxi-16-fluor proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)» = -19,7° 5Z,16Z-9alfa,l Ialfaj 5R-frihídroxi-16-fluor-20metil-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa).-, = -21,0° 5ZJ6Z-9alfa,l 1 alfaj 5R-trihidroxi-ló-fluor-18,19.20 -trinor-17-ciklohexil-proszta-5.16-dicn-l 3-insav, (alfa)» = -18,5° 5Z J6Z-9alfa ,11 alfaj 5R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2’á-furil)-proszta-5,l6-dien-l 3-insav, (alfa),. =-37,2° 5Z J6Z-9alía,,l 1 alfaj 5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2 -tienil)-pfoszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)» =-31,5° i 5Z J6Z-9alfa ,11 alfa,Í5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2 -pirrolil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)» = -16,5° 5Z,l6Z-9alfa,1 lalfa.l5R-tribidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trjnor-17 43 ’-piridiI)-proszta-5,16-dien-l 3 -insav, (alfa)» «-7,6° 5Z,l6Z-9alfa ,1 lalfa ,15R-trihjdroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-1 7-(2 -pirazinil)-prosz.tu-5,l 6-dien-l 3-insav, (alfa)» = -36,0° és 5ZJ6Z-9alfa,J lalfa,15R-tríhidroxi-16 fluor-18,19,20 -trinor-17J3 -tzoxazolil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)D = -17^°. 10 15 2G 25 3C 3E 4C 5C 55 I 8. példa 0,42 g 5Z,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16- -fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,16-dien-l 3- -insav-l 1,15-bisz-THP-étert 20 ml acetonban oldunk, az oldatot -15 °C-ra hűtjük le és 0,8 ml Jones-reagertssel kezeljük, amelyet 4 perc alatt adunk hozzá. A reakeióeiegyet -10 °C-ra engedjük és 20 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. 108 ml benzollal való hígítás után a szerves fázist telített ammónium-szulfát oldattal többször mossuk, amíg semleges lesz, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,40 g 5Z,16Z-9-oxo-I lalfa,15R-dihidroxi-l 6-fíuor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,16-dien-13-insav-11,15-bisz-THP-étert kapunk. A nyers termék oldatát 0,2N vizes oxálsav-oldat tál végzett kezeléssel dezacetálozzuk, a 17. példában leírt módon. A nyers 5ZJ6Z-9-oxo-llalfa,15R-diliidroxi-16- -fluor-18,19,20-trinor-l 7-feni!-proszta-5,16-dien-l 3- -insavat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 90.10 metiIén-klorid:etil-acetát elegyet alkalmazva. 0,185 g tiszta %z,16Z-9-oxo-l lalfa, 15R-dihidroxi-16- -tiuor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,16-dien-13- -insaval kapunk, (alfa= -72° (C=l, EtOH). A fent leírtakkal analóg eljárásokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő: 57, ,16Z-9-OXO-11 alfa ,15 R-dibidi oxi-16-fluor-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)» = -79° 5Z ,167-9-0X0-1 lalfa ,15R-dihidroxi-16-fluor-20-melil-proszta-5,16-dien-ilÍ-insav, (alfa)» = -69,8° 57.167- 9-0X0-1 lalfa ,i 5R-dihidroxi-l 6-fluor-20-etil-prosz.ta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)» = -73,5° 5Z,167-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-l8,19,20 -trinor-17-ciklohexil-prosz.ta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)» =-81° 57.167- 9-oxp-l lalfa ,15 R-dihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trinor-1 7-(2 -furil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)» = -58,6° 5Z J6Z-9-OXO-1 lalfa ,15 R-dihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -tiinor-17J2 -tienil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)» =47,5° 57.167- 9-oxp-11 alfaj 5 R-dihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trinor-17 J2-pirrolil)-proszta-5,l 6-dien-l 3-insav, (alfa)» =-61,7° 57,16Z-9-oxp-1 I alfa, 15R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(3-piridil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)» = -87,3° 5Z,16Z-9-oxo-l lalfa,I5R-dihidroxi-16-fluor-18,l9,20 -trinor-17-(2 -pirazinil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)» = 42,9° és 5Z,16Z-9-OXO-1 lalfa ,15R-dihidioxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(3 -izoxazolil)-proszta-5,l 6-dien-l 3-insav, (alfa)D = -31,2°. Analóg .módon, a megfelelő 11,15-bisz-THP-éter származékokból kündulva a következő vegyületekhezjutunk: 5ZJ3EJ6Z-9-0X0-1 lalfa J 5R-dihidroxi-16-fluor-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)» = -81,5° 5ZJ3EJ6Z-9-oxo-1 laJfa,15R-d!hidroxi-16-fluor-20- -nretil-proszta-5,13,16-íriénsav, (alfa)» * -71,2° 5Z.13EJ6Z-9-0X0-11 alfaj 5 R-dihldroxi-1 ó-fluor-20- -etil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)» = -72,0° 5Z,13E,1 óZ-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-l8,-19,20-trinor-17-cikIohexil-proszta-5,l 3,16-triénsav, (alfa)D = -82,5° 14
