192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 20-trinor-17-fenil-proszta-13,16-diénsav-metilészter, (alfa},) =48,1° 13E,lbZ-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-proszta-13,16-diénsav,(alfa)n * -77,5° 13E,16Z-9-oxo-l lalfa,]5R-dihidroxi-16-fluor-proszta-13,16-diénsav-metilészter, (alfa)rv»-78,7° 13E,16Z-9-OXO-15R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-feni!-proszta-13,16-diénsav, (alfa)D = -82,5° 13E 16Z-9-OXO-15R-hidroxi-l 6-f!uor-T8,l 9,20-trinor-17-fenil-proszta-l3,16-diénsav-metilészter, (alfa)r, = = -85,5° 13E.16Z-9-OXO-15S-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-13,16-diénsav-metilészter, (alfa)p, = * 48,2° 13E,16Z-9-0 xo-15R-hidroxi-l 6-fluor-proszta-l 3,16- -diénsav-metilészter, (alfa)r-, = -67,8° 13E,16Z-9-oxo-15R-hidroxi-16-fluor-proszta-13,16- -diénsav, (alfa)r, = -68,2°. 14. példa 0,661 g NaH-et (80%-os ásványolajos diszperzió) 92 ml benzolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz csepegtetve hozzáadjuk 4,6 g dimetil[(2-oxo-3-fluor)-hept-3Z-enil]-foszfonát 40 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát. A kevertetést 1 órán át folytatjuk. Zselatin-szerű szuszpenzió képződik, amelyhez egyszerre hozzáadjuk 5,58 g lalfa-(2beta-formil-3alfa- 5alfa-dihidroxi-3-benzoát)-ciklopent-l-il-eeetsav-gamma-laton 70 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát. Az elegyet 20 percen át kevertetjük, majd 60 ml 6 súly/térf.%-os vizes NaH2P04 oldattal hígítjuk és a szerves fázist elkülönítjük, sóoldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillálóval eltávolítjuk. A nyers terméket (9,8 g) kétszer oldjuk forró metanolban és kristályosítjuk, a fehér kristályokat szívatással szűrjük. 6,25 g tiszta 1 alfa (f2beta-)3 - -oxo4-fluor-okta-l (E),4’(Z)-dienil-(3alfa,5alfa-dihidroxi-3-benzoát]-ciklopent-l-il)-ecetsav-gamma-laktont kapunk, o.p. 133-135 °C, (alfa)n - -95° (C=l, CHClj). 15. példa 0,104 g Nall-et (80%-os ásványolajos diszperzió) 30 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk, kevertetés közben reagáltatjuk 1,06 g dimetil-[(2-oxo-3- -fluor-4-fenil)-but-3Z-enil]-foszfonát 10 ml vízmentes benzollal elkészített oldatával és a kevertetést 1 órán át folytatjuk. Zselatin-szerű szuszpenzió képződik, amelyhez egyszerre hozzáadunk 0,61 g finom eloszlású N-bróm-szukcinimidet. 15 perces kevertetés után hozzáadjuk 0,82 g lalfa-(2beta-formi!-3alfa,5alfa-dihidroxi-3-benzoát)-cikIopent-l-il-ecetsav-gamma-lakton 20 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát. Az elegyet 20 percen át kevertetjük, amjd 20 ml 6 súly/térf.%-os vizes NaHj P04 oldattal hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. Szilikagél oszlopon való tisztítás után olaj alakjában 0.97 g lalfa-([2beta-)2’-bróm-3’-oxo4’-fluor-5’-fenil-1 (E),4’(Z)-pentadienil-(3aIfa,5a!fa-dihidroxi-3- -benzoátJ-ciklopent-la!fa-il)-ecetsav-gamma-laktont kapunk, (alfa)r, = -98° (C=l, CHC13). 16. példa 3,09 g lalfa-([2beta-)2’-bróm-3-oxo-4’-fluor-5’-fenil-J -(E),4 (Z)-pentadienil(-3alfa,5alfa-dihidroxi-3- -benzoát ]-ciklopent-1 alfa-il)-ecetsav-gamma-laktont 50 ml etilén-glikol-dimetil-éterben oldunk és ezt az oldatot hozzácsepegtetjük 0,585 g NaBH4 70 ml metanollal elkészített, -25 °C-ra hűtött oldatához. A hozzáadás alatt a hőmérsékletet szárazjeget és acetont tartalmazó külső fürdővel való hűtés segítségével -20 °C és -25 °C között tartjuk. 1 óra alatt a reakció befejeződik. A reakciót 1,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, majd a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni és a metanolt ledesztilláljuk. Az oldatot 20 ml vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk 50 ml etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az epimer alkoholokból álló nyers keveréket 1 lépésben, izokratikus elválasztással bontjuk meg, HPLC berendezés és preparatív szilikagél oszlop alkalmazásával, eluálószerként 40:60 etil-acetát rciklohexán elegyet alkalmazva. 1,130 g kevésbé poláris vegyületet — amely az lalfa-íí2beta-)2’-bróm-3’(S)-hidroxi-4’-nuor-5’-fenil-r(E),4’(Z)-pentadienil(-3alfa,5alfa,-dihidroxi-3-benzoát]-ciklopent-lalfa-il)-ecetsav-gamma-laktonnak felel meg, (alfa)j) = -19,6° (C=l, CHCl3) — és 1,600 g polárisabb vegyületet — amely az lalfa-([2beta-)- 2’-bróm-3’(R)-hidroxi-4’-fluor-5 -fenil-1 (E),4 (Z)-pentadieniI(-3a]fa,5alfa-dihidroxi-3benzoát]-ciklopent-lalfa-il)-ecetsav-gamma-laktonnak felel meg, (alfa),-, -69,5° (C=l, CHClj) - kapunk. T7. példa 1,920 g lalfa-([2beta-)2’-bróm-3-(S)-hidroxi-4’-fluor-5’-fenil-1 (E),4 (Z)-pentadienil(-3aIfa,5alfa-dihidroxi-3-benzoát]-ciklopent-lalfa-il)-ecetsav-gamma-lakton 30 ml metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,262 g K'2C03-ot. Az elegyet 3 órán át kevertetjük, majd 40 ml 30%-os NaH2P04 oldattal hígítjuk és háromszor extraháljuk 50 ml etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyers (1,25 g súlyú) lalfa-{[2beta-)2’-bróm-3’hidroxi4’-fluor-5 -fenil-1 (E),4’(Z)-pentadienil(-3alfa,5alfa-dihidroxi]-ciklopent-lalfa-iI)-ecetsav-gamma-laktont 10 ml vízmentes CH2C12- ben- oldjuk és hozzáadunk 0,856 ml dihidropiránt és katalitikus mennyiségű (kb. 0,006 g) p-toluol-szulfonsavat. Az oldatot kb. fél órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, így mélykék színű elegyet kapunk. Az oldatot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyers maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 70:30 ciklohexán :etil-acetát eleggyel végezzük az eluálást. 0,650 g tiszta lalfa-([2beta-)2’-bróm-3-(S)-hidroxi-4’-fluor-5 -fenil-1 ’(E),4 (Z)-pentadienil(-3alfa,5a!fa-dihidroxí|-3,3’-bisz-tetrahidropirani!éter-ciklopent-laIfa-il)-ecetsav-gamma-laktont kapunk. 20%-os DIBA-oldatot, amelyet toluollal készítettünk el (2,49 ml) nitrogé . atmoszférában 15 perc alatt hozzáadjuk 1,120 g lalfa-([2beta-)2-bróm-3’(S)-hidroxi-4-fluor-5 ’-fenil-1 (E)4 (Z) -pentadienil)-3alfa,5alfa-dihidroxi-3,3 ’-bdsz-detraJiidrojnraniléterJ-ciklopent-lalfa-il)-ecetsav-gamma-lakton 10 ml vízmentes toluollal elkészített, -70 °C-ra hűtött oldatához. A kevertetést 30 percen át folytatjuk, majd a a reakcióclegyet 2N toluolos izopropanollal kezeljük és 10 perc elteltével 0-2 °C-ra melegítjük fel, 1,5 ml vízzel, 2 g vízmentes nátrium-szulfáttal és 2,5 g Celite -vei kezeljük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, 1,050 g lalfa-((2-beta-)2’-bróm-3’(S)-hidroxi-4 ’-fluor-5 ’-fenil-1 (E),4 (Z)-pentadienil(-3alfa,5alfa-dihidroxi-3,3 -192.430 5 10 15 20 25 S0 35 40 45 60 65 60 13
