192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 20-trinor-l 7-(2 -tienil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),. «-31,5° 5Z7! 6Z-9alfa,l 1 alfa.l 5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,- 20-trinor-l 7<2’-pinolil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)n = 16,5° 5Z,16Z-9alfa,l J alfa, 15 R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,- 20-trinor-l 7<2 ’-piridil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)r> = -51,2° 5Z,16Z-9alfa,l laIfa,l5R-trihidroxi-16-fluor-18,19,- 20-trinor-17-(2 ’-pirazinil)-proszta-5,l6-dien-l 3-insav, (alfa),. = -36,0° 5Z,l6Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,- 20-trinor-17-(3 ’-izoxazolit)-proszta-5,16.dien-13-insav, (alfa)n = -17,3° 5Z,16Z-9-oxo-l lalfa,15 R-dihidroxi-16-fluor-proszta-5,l6-dien-13-insav, (alfaV. = -79,0 5Z, 1 óZ-O-oxo-l 1 alfa, 15 R-dihidroxi-16-fluor-20-metil•proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),. = -69,8° 5Z ,16Z-9-oxo-11 alfa ,15 R-dihidorxi-16 -fluor-20-e til-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),. =-73,5° 5Z ,16Z-9-OXO-1 lalfa, 15 R-dihidroxi-16 -fluor-18,19,20 -trinor-17-ciklohexil-proszta-5,l 6-dien-l 3-insav, (alfa)D-81,0° 5Z7Í6Z-9-0X0-1 lalfa,15R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-ciklohexil-proszta-5,16-dien-13-insav, (alfa),. = -73° 5Zil6Z,-9-oxo-l lalfa, 15 R-dihidroxi-16-fluor-l 8,19,- 20-trinor-17-(2’-furll)-proszta-5,16-dien-l3-insav, (alfa),. =-58,6° 5Z H 6Z-9-OXO-11 alfa, 15 R-dihidro xi-16-fluor-18,19,20 -trinor-17-( 2 ’-tienil)-proszta-5,16-dien-I3-insav, (al-fa)D = 47,5° 5Z^16Z-9-oxo-l 1 alfa, 15 R-dihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trinor-17,-(2’pírrolil)-proszta-5,16-dien-13-insav, (alfa),. =-61,7° 5Z ,1 6Z-11 alfa, 15 R-dihidro xi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-(3’-piridil)-proszta-5,l 6-dien-l 3 -insav, (alfa)n * -87,3° 5Z71 őZ-9-oxp-l 1 alfa, 15 R-dihidro xi-16-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2pirazinil)-proszta-5,l 6-dien-l 3-insav, (alfa),. =42,9“ 5Z,l6Z-9-oxp-l lalfa, 15 R-dihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(3 ’-izoxazolil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),. * -31,2°. 12. példa 0,450 g 5Z,13E-9aIfa,15R-dihidroxi-9-acetát-18,-19,20-trinor-l 6-fluor-l 7-(2’-furil)-proszta-5,13,16- -triénsav-metilésztert 3 ml vízmentes DMF-ben oldunk, és hozzáadunk 0,070 g imidazolt és 0,147 g terc-butll-dimetil-klór-szilánt. Az oldatot 6 órán át szobahőmérsékleten kevertétjük. majd 50 ml jeges vízzel hirtelen lehűtjük és háromszor extraháljuk 30 ml dietiléterrel. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers terméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 20:80 etil-acetátn-hexán elegyet használva. 0,506 g tiszta 5Z,13E-9alfa,15R-dihidroxi-9-acetát-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2’-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-15-terc-butil-dimetil-szililétert kapunk. A terméket (0,400 g) 5 ml vízmentes metanolban oldjuk és hozzáadunk 0,075 g KjC03-ot. A reakcióelegyet 8 órán át kevertetjük, 40 ml 30%-os vizes NaHjP04 hozzáadásával leállítjuk a reakciót, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,452 g 5Z,16E-9alfa,15R-dihjdroxi-18,19- 20-trinor-16-fluor-17-(2,-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-15-terc-butil-dimetil-szjlilétert kapunk. A terméket 10 ml vízmentes benzolban oldjuk, amely 1 ml DMSO-t tartalmaz, majd hozzáadunk 0,161 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,1 ml 0,1 M piridinium-trilfuor-acetát oldatot. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 6 ml 30%-os vizes NaHjP04 oldatot. A szilárd anyagot szűrjük és benzollal mossuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Így 0,450 g nyers 9-oxp-5Z,13E,15R-hidroxi-18,19,20-trinor-l 6-fluor-17-(2 ’-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-15-terc-butil-dimetil-szililétert kapunk. A nyers terméket 15 ml THF-ben oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 0,220 g ecetsavat és 0,320 g tetrabutil-ammónium-fluoridot és az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 5%-os NaHC03 oldattal mossuk, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyers terméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 70-30 etilacetátn-hexán elegyet alkalmazva. így 0,215 g tiszta 5Z,13E-9-oxo-15R-hidroxi-18,19,20-trinor-l 6--fluor-17-(2’-furil)-proszta-S 13,16-triénsav-metilésztert kapunk, (alfa),. = -27,4 d (C=l, EtOH). Analóg eljárással, a megfelelő prosztatriénsav származékokból kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő: 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-feniI-proszta-5 ,13,16-triénsav-metilészter, (alfa),. > -81,4 , (alfa)345=% 492° (C=l, EtOH), NMR (CDC13), delta (ppm): 3,64 (3H, s), 4,79 (1H, dt), 5,37 (2H, m), 5,82 (1H, d), 7,2-7,6 (5H, m) 5Z ,13E,16Z-9-oxo-l 5S-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfa),. = 40°, (alfa)3<5 - -289,5° (C=l, EtOH) 5Z;13E,16Z-9-OXO-15R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-(2’-piridi])-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfa),. = -79,5° 5Z, 13 E 1 fez -9-oxo-15 S-hidroxi-16 -fluor-18,19,20-trinor-l 7\2 ’-piridil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfa)o= 43,2^ 5Z,13E,1 fez-9-oxo-l 5R-hidroxi-l 6-fluor-proszta-5,13- 16-triénsav-metilészter, (alfa)p = 41,2°. Továbbá, analóg módon, a 12.a) példa szerinti terméket először oxidáljuk, majd a 11. és 15. helyzetből eltávolítjuk a védőcsoportot. 5Z,13E,16Z-9-oxo-l lalfa, 15R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-Soszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapunk, (aln = -93,3°, (alfa)3 = -52,4°. T3. példa A 12. példa szerintivel analóg eljárások segítségével az alábbi prosztadiénsavakat és metilésztereket állítjuk elő: 13E ,16Z-9-oxo-l 1 alfa, 15R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,19 ,- 20-trinor-l 7-fenil-proszta-l 3,16-diénsav, (alfa),. = = -88,7° 13 E, 16Z -9-oxo-l 1 alfa ,15 S-dihidroxi-16-fluor-18,19,- 20-trinor-17-fenil-proszta-13,16-diénsav, (alfa)n « = 47,5° 13E,16Z-9-OXO-1 lalfa,15 R-dihidorxi-16-fluor-l 8,19,- 20-trinor-l 7-fenil-proszta-l 3,16-fiénsav-metilészter, (alfa),. = -91,2° 13E,loZ-9-oxo-l 1 alfa,15S-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,19-192.430 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
