192416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány szerinti vegyületeket farmakológia! vizsgálatoknak vetettük alá, amelyekkel kimutattuk a2 -antagonist# Íratásukat, A vegyületeket olyan teszttel vizsgáltuk megv amellyel in vitro ki lehet mutatni az antagonisták hatásosságát és szelektivitását a a-receptorokkal szemben. A pA3 értékét - egy jól ismert <*2 -antagonists: a klonidin gátló hatásával szemben — GM. Drew által leírt módszerrel (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130), 1 /rM kokain és 30 nM prazozin jelenlétében 0,1 Hz frekvenciával stimulált patkányok ondóvezetékén határoztuk meg. A találmány szerinti vegyületek pA2 értéke 6 és 10 között van. A találmány szerinti vegyületek hatásos a2-anta-Snisták, amelyeket használhatunk depresszió ellen tár önmagában, akár a captatio neuronale mechanizmusát gátló készítménnyel együtt), továbbá alacsony vérnyomás, poszt-operatív bélelzáródás, asztma, valamint kóros elhízás (obesitas) kezelésére. A gyógyszerkészítmények bármilyen orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas formában, így például kapszulák, tabletták, granulátumok, zselatinokba zárt hatóanyagok, folyékony oldatok, szirupok vagy iható szuszpenziók fomájában lehetnek és megfelelő excipienseket is tartalmazhatnak. Orális beadás esetén a napi adagolás 0,1-10 mg,kg között lehet. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű indolszármazékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói előállítására — ebben a képletben Rt jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l —4 szénatomos)-alkil-csoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport, naftíl-metil-csoport, fenetilcsoport vagy adott esetben egy vagy két helyettesítővei, mint halogénatommal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport és Rj jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport — azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R, hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt képvisel, valamely (II) általános képletű észtert egy R,X általános képletű vegyülettel történő reagáltatással egy (III) általános képletű vegyületté alakítunk át és ezt kívánt esetben — R2 jelentésében hidrogénatomtól eltérő (I) általános képletű vegyületek előállítására - egy R2Y általános képletű vegyülettel butil-lítium és diizopropil-amin jelenlétében végzett reakcióval egy (IV) általános képletű vegyületté alkilezzük, majd a fentiek szerint kapott (III) általános képletű vagy (IV) általános képletű vegyületet etilén-diaminnal reagáltatjuk tirmetil-alumínium jelenlétében, emellett az említett általános képletekben X és Y valamilyen könnyen lehasadó csoport, előnyösen jódatom vagy brómatom, R1 1-4 szénatomos alkilcsoport, míg R, és R2 jelentése hidrogénatom kivételével a fentiekben megadott, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R, hidrogénatomot képvisel b,) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése benzilcsoport, debenzilezünk és az így kapott, R1 helyettesítőként hidrogénatomot hordozó (IV) általános képletű vegyületet etilén-diaminnal reagáltatjuk trimetil-alumínium jelenlétében, vagy pedig b2) olyan az a) eljárás szerint kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben Rt benzilcsoportot képvisel, debenzilezünk, majd a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1984. VIII. 10.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí benzilesport, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal, metilcsoporttal vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesítve lehet, továbbá allilcsoport vagy 1-4 sjjénatomos alkilcsoport és R2 hidrogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy R, X általános képletű reagensként a jelen igénypont meghatározásainak megfelelő Rj csoportot tartalmazó vegyületet' használunk. (Elsőbbsége: 1984. VIII. 10.) 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szeint előállított valamilyen (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját — a képletben R, és R2 jelentése az 1. igénypontban, előnyösen a 2. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. VIII. 10.) 4. Eljárás (I) általános képletű indolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — a képletben Rj jelentése metilcsoport vagy benzilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom — azzal jellemezve , hogy valamely (III) általános képletű észtert, ahol R* jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti, trimetil-alumínium jelenlétében etilén-diaminnal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. VIII. 11.) 5. A 4. igénypont szerinti eljárás 2-(4,5-dihidro-lh-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-lmetil-lH-indols és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R| helyén metilcsoportot hordozó (III) általános képletű észterből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. VIII, 11.) 6. A 4. igénypont szerinti eljárás 2-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-l-benzil-lH-indol és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve , hogy Rj helyén benzilcsoportot hordozó (III) általános kép'etű észterből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. VIII. 11.) 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 4. igénypont szerint előállítót» (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját - a képletben R, és R2 jelentése a 4. igénypontban megadott - a gyógyszertechnolőgiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. Vili. 11.) 8. Eljárás (I) általános képletű indolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — a képletben R, jelentése egy vagy két helyettesítővel, mint halogénatommal, metilcsoporttal , metoxicsoporttal 192.416 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
