192416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 192.416-oldatot. A reakcióelegyet jégfürdővel lehűtjük és hozzáadunk 25 ml toluolban oldott 5,5 ml (0,082 mól) 5 etilén-diamint. Az elegyet ezután kb. 50 -60 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 6 g (0,0257 mól) 1.1 pont szerint kapott vegyületet, 30 ml toluolban oldva. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Ezután kb. -10 °C-ra lehűt- 10 jük és 35 ml vízzel hiarolizáljuk. Ezt követően az elegyet szűrjük és etil-acetáttal, makj diklór-metánnal átmossuk a szüredéket. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel kétszer mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. , A kapott olajos anyagot 100 ml o-diklór-benzollal 5 felvesszük. Egy spatulyahegynyi p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és a lombikra egy Dean-Stark-feltéttel felhelyezve az elegyet 18 órán át, argonatmoszféra alatt a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. A kapott elegyet metilén-dikloriddal felvesszük, 20 kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Állati szénnel való kezelés után a kapott bázist fumaráttá alakítjuk át olymódon, hogy 135 ml etanolban oldott 2,7 g (0,0231 mól) fumársavat 50 ml etanolban lévő 5,8 g (0,0257 mól) bázissal reagáltatunk. A kapott reak- 25 cióelegyet bepároljuk és a kapott maradékot acetonnal felvesszük. A termék kikristályosodik. Ezután a kristályokat kiszűrjük és előbb ízoproanolból, majd etanolból átkrístályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja: 167—169 6C. 2. A 2. reakcióvázlat szerint: Egy 500 ml-es Parr-készülékbe beadagolunk 100 ml ecetsavban oldott 4,4 g (0,0137 mól) 2-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-2-n-propil-l-benzil-2,3-dihidro-lH-indolt. Hozzáadunk 0,44 g 10%-os palládium/szén katalizátort, majd 0,4 MPa nyomású hidrogént vezetünk be és a keveréket 8 órán át 80-90 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, betöményítjük és a maradékot vízzel felvesszük. Az anyagot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilén-dikloriddal exti aháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. , A bázist fumaráttá alakítjuk át olymódon, hogy 5Ó ml etanolban lévő 3,2 g (0,0137 mól) bázist 75 ml etanolban lévő 1,54 g (0,0132 mól) fumársawal reagált atunk. A reakcióelegyet betöményítjük, majd Izopropanoílal felvesszük, szűrjük és a vegyületet etanolból átkrístályosítjuk. Olvadáspont: 167—169 °C. A következő táblázatban az eddig példák szerint előállított eddig és további találmány szerint vegyületeket mutatunk be: Táblázat (I) általános képletű vegy öletek Vegyü- Rí ■let r2 Só Olvadáspont (°c) 1. ch3-H fumarát 178-180 2. C6HsCHj-H fumarát metánszulfonát 172-173,5 188-189 3. 4-CH3-CeH4CH2-H fumarát 139-140 4. 3-CH3-C6H4CH2-H fumarát 160-161 5. 4-Cl-C6H4CH2-H fumarát 178-180 6. a-naftil-CH2 -H fumarát 230-232 7. 3,4-Cl2 -C6 H3CH2-H f umarát 127-129 8. 4-CH30-C6H4CH2-H fumprát 154-156 9. 2,6-Cl2C(SH3CH2- 3,4-(OCH2 0)-C6 H3 CH2 H fumarát 154-156 10. H liidroklorid 226-230 11. 2-FCäH4CH2-H fumarát 178-180 12. 4-Br-CeH4CH2-H fumarát 171-175 13. n-C3H7-H fumarát 130,5-132,5 14. n-C4 Hp -H fumarát 111,5-113 15. ciklohexil-metil-H fumarát 172,5-175 16. i-C4H9-H fumarát 163,5-164,5 17.-ch2ch=ch2 H fumarát 128-130 18. ciklopropil-metil-H fumarát 176-178 19. n-C8Hi 3 -H fumarát 115-117 20. CH3-ch3 benzoát 118,5-120 21. ch3--CHjCHj fumarát 129-130 22. ch3--ch2ch2--ch3 fumarát 157-159 23. ch3--CH2CH= fumarát 177-179 24. ch2ctk:h2 ch3-fumarát 164-166 25. C6HjCH2.-ch4ch3 fumarát 164-166 26.-ch2ch=ch2-CHjCHj-ch3-fumarát 160,5-162 27. CíHjCHj -CHjfumarát 183-186 28. c6h5ch2-nCjH^ -bázis 93-95 29. CtH5CH2CH2-H fumarát 158-160 30. H Clí3-fumarát 139-140 31. H c2h,fumarát 148,5-150 32. H nC3íí7-fumarát 167-169 4
