192416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Jük és bepároljuk. így nyers etil-1 -(4-metoxi-benzü)-2,3-dihidro-lH-indol-2-karboxilátot kapunk,amit ebben az állapotban a 2. lépésnél felhasználunk. 2: A reakciót argonatmoszféra alatt végezzük. 10 ml toíuolban oldott 2,55 ml (0,038 mól) etílén-diamínt hozzáadunk 28 ml toíuolban levő 16,15 ml hideg trimetil-alumínium-oldathoz (25%-os, hexános, 0,038 mól). A reakcióelegyet 59—60 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 7,5 g (0,024 mól) előzőleg kapott észtert, 27 mltoíuolban oldva. A reakcióelegyet ezután a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és kb. 20 ml oldószert kidesztillálunk egy Dean-Stark feltét segítségével. Ezt követően az elegyet 12 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd lehűtjük és 16 ml vizet adunk hozzá, ezután a csapadékot szűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így olaj formájában levő terméket kapunk, ezt 150 ml etanolban oldjuk és 100 ml etanolban oldott 2,1 g fumársawal reagáltatjuk. A termék lassan kristályosodik. A kristályokat kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 154—156 °C. 4, példa 2-(4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il)-n-butil-2,3-dihidro-lH-indoJ 1. Egy lombikba argonatmoszféra alatt beadagolunk 5,16 g (0,027 mól) etil-2,3-dihidro-lH-indol-2- -karboxilátot és 50 dimetil-formamidban levő 6,0 g (0,043 mól) kálium-karbonátot. A keverékhez 22,0' g (0,012 mól) jód-butánt adunk, majd az íg^’ kapott reakcióelegyet keverés közben 9 órán át 60 °C-on tartjuk. Ezután víz és jég keverékére öntjük, éterrel extaháljuk, majd a szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így sárga színű olajos anyagot kapunk, amely kromatográfiás eljárással, majd desztillálással történő tisztítás után 120 °C-on forr, 0,7 Pa (0,005 Hgmm) nyomás alatt. 2. 15 ml toíuolban levő 1,55 g (0,0214 mól) trimetil-alumíniumhoz 0—5 °C-on 5 ml toíuolban oldott 1,33 g (0,0221 mól) etilén-diamint adunk. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 20 ml toíuolban oldott 3,4 g (0,014 mól) etil-l-n-butil-2,3-dihidro-lH-indol-2-karboxilátot, és az így kapott reakcióelegyet 24 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Ezután 20 ml vízzel hidrolizáljuk a reakcióelegyet, majd a csapadékot szűréssel elkülönítjük és azt etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. így olajos anyagot kapunk, ezt petroléterből kristályosítjuk és (gy fehér szilárd anya|ot kapunk. A fehér szilárd anyagot etanollal felvesszük és ekvivalens mennyiségű fumársawal reagáltatjuk. A kapott elegyet betöméhyítjük, acetonnal trituráljuk és a kapott szilárd anyagot aceto - izopropil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont:) 115-113 °C. 5, példa j 1,2-Dimetil-2-(4,5-dlhidro-l H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-indol , I. Argonatmészfára alatt -78 °C-on beadagolunk egy lombikba 30 ml tetrahldrofuránban levő 5 ml (0,036 mól) dilzorpropil-amint és 22,5 ml (0,036 mól) 1,6 mólos hexános butil-lítiumot. , A reakcióelegyet -78 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 20 ml tetrahldrofuránban levő 6,2 g (0,030 mól) l-metil-2,3-dihidro-lH-indoI-2-karbonsav-etilésztert és a kapott elegyet további 1 órán át -78 °C-on keverjük. Végül hozzáadunk 21,3 g azaz 9,3 ml (0,150 mól) jód-metánt, a reakcióelegyet további 1 órán át -78 C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felemelgedni. Ezután az elegyet viz és jég keverékére öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Narancssárga színű olajos anyagot kapunk, amit szilikagélen végzett kromato.grafálással tisztítunk. Az eluálást ciklohexátr — etilacetát (98:2) eleggyel végezzük. A kapott olajos anyag forráspontja desztillálás után: 110-115 °C,067 Pa (0,005 Hgmm) nyomáson. . 2. Argonatmoszféra alatt, 0—5 °C közötti hőmérsékleten 15 ml toíuolban levő 1,34 g (0,0185 mól) trimetil-alumíniumhoz (7,75 ml 25%-os hexános oldat) 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadagolu ík 0-5 °C között tartott 1,14 g, azaz 1,3 ml (0,019 mól) etilén-diamint, 5 ml toíuolban oldva. Ezután a kapott reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük és cseppenként hozzáadagolunk 20 ml toíuolban oldott 2,6 g (0,0) 2 mól), előzőleg kapott olajos anyagot. A hozzáadás befejezése után a kapott elegyet 80—90 °C-ra melegítjük, a hexánt kidesztilláljuk és vékonyrétegkromatográfiát végzünk a reakcióelegy 18 órán keresztül visszafolyatás közben végzett forralását követően. Eredményül egy átlátszó sárga oldatot kapunk, amelyet 20 ml vízzel hidrolizálunk, miközben azt jégfürdővel visszahatjuk. A kapott fehéres oldatot megszűrjük, metilén-dikloriddal extraháljuk és a kivonatot mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük, Így narancssárga színű olajos anyagot kapunk, amelyet éterre! felveszünk és a kapott oldatot benzoesav éteres oldatába öntjük. Fehér, szilárd csapadék keletkezik, ezt elkülönítjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. A benzoát 118,5—120 °C-on olvad. 6. példa 2-(4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il)-2-n-propil-2,3-di-hidro-1 H-indol A fenti vegyületet az 1. és a 2. reakcióvázlat szerint az alábbiakban következő módon állítjuk elő. 1. Az 1. reakcióvázlat szerint: 1.1 Egy 500 ml-es Parr-készülékbe beadagolunk 100 ml ecetsavban lévő 9,75 g (0,03 mól) 2,3-dihidro-2-etoxi-karbonil-2-n-propil-l-benzil-lH-indoIt és 0,5 g 10%-os aktív szén hordozón lévő palládiumkatalizátort. A készülékbe 0,4 MPa nyomáson hidrogént vezetünk be és a reakcióelegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten rázzuk. A reakciókeveréket ezután szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk, pH = 6—7 érték eléréséig. A reakcióelegyet ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük és golyós csőben desztilláljuk. Ilyen módon 2,3-dihidro-2-etoxi-karbonil-2-n-propil-lH-indolt kapunk, sárga olajos anyag formájában. 1.2 Mágneses keverővei hűtővel, argonbevezetővel és adagolótölcsérrel felszerelt 250 ml-es Keller-lombikba egymás után beadagolunk 70 ml toluoí) és 34,4 ml (0,082 mól) 25%-os hexános trimetil-alumínlum-192.416 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
