192415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenemszármazékok előállítására
1 2 5,24 (2H, ABw, J = 15.5 Hz, CH?-OCONH?) 5.43 (2H,ABq. J = 13,5 Hz, O-CFK-Ar) 5,72 (IH, d, J = 1,8 Hz. CH-OH-S) 6,lO(2H,brs.CONH2j 7,74 és 8,21 (mind 2H, d, J = 8Hz, Ar). 13. példa Nátrium-/5R, 6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/-hidroxí etil)-penem-3-karboxilát előállítása A 12. példában előállított p-nitro-benzil-/5R, 6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilátból kiindulva, a 3. példában bemutatott eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 14. példa p-Nitro-benzil-/5R,6S/-2-(/l-metil-lH-tetrazol-5-Ű-metil)-6-( 1 /R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3 karboxilát előállítása AG kísérletben leírtak szerint előállított 4 ß(/lmetil IH-tetrazol-5-il-tio/-metil-tio); 3« (l/R/-terc-butil diinetil-szilil-oxí-etil)-l-/p-nitro-benzil-oxi-oxalíl/ azetidin 2-onból kiindulva, az 1. példában bemutatott módon eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 15. példa p-Nitro-benzil-/5R/6S/-2-(/l-metiI-lH-tetrazol-5-il-tio/-metil)-6-(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása A 14. példában leírtak szerint előállított p-nitro-benzil-/5R,6S/-2-(/l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio/-metil)-6-(l/R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxiiátból kiindulva a 8. példában ismertetett módon eljárva cím szerinti vegyületet állítunk elő. 16. példa Nátrium /5R. 6S/-2-(/l metil-lH-tetrazol-S-íl-tio/-metil)-6-(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxílát előállítása 07 g 15. példa szerint előállított p-nitro-benzil-/5R1, 65/ 2-(/l-metiMH-tetrazol-5-iI-tio/-metil)-6-(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilátot 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 0- C-ra Mijük. Hozzáadunk vizes ammónium-klorid-oldatot és vasport. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a terméket fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 0,28 g cím szerinti terméket kapunk F’M R-spektrum (D-,0) 5 (ppm) 1,28 (3H d J =6 3 Hz) 3,87 (1H dd. J = 1,4 és 6,3 Hz) 4,10 (3H s) 4,19 (lH.m) 4,40 (2H, ABq, J = 16,0 Hz, belső vonalak szétválása 13 Hz-en) 5,59 (1H, d, J = 1 4 Hz). 17 példa p Nitro benzil /5R,6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása A H. kísérletben leírtak szerint előállított 4 ß-karbamoil gIikolloil-tio-3a -(l/R/-terc-butil-dimetil-szílil-oxo-etil)-l-/pnitro-benzil-oxi-oxalil/-azetidin-2-on-ból kiindulva az 1. példában bemutatott módon eljárva cím szerinti terméket állítunk elő. 18. példa p-Nitro-benzil-/5R,6S/-2karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/-hidroxí-etil)-penem-3-karboxilát elő állítása. A 17. példában leírtak szerint előállított p-nitro-benzil-/5R 6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-( 1 /R/-tercbutil-dimetil-sziIil-oxi-etil)-penem-3-karbixolátból kiindulva, a 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket, amelynek spektroszkópiás adatai egyeznek a 12. példa termékének adataival 19. példa Allil /5R/6S/-2-butiril-oxi-metil-6-(l /R/-trimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása 4.27 g /3S/4R/-4-butiri!-oxi-acetil-tio-3-{l/R/-trimetil szi!il-oxi-etil)-2-azctidinont 40 ml vízmentes toluolban oldunk. Az oldathoz nitrogénatmoszférában 10°C-on 700 mg kalcium karbonátot és 2,2 g allil-oxi-oxalil-kloridot adunk. Az elegyhez a fenti hőmérsékleten 30 perc alatt 2,1 ml tríetil-amint csepegtetünk, majd 10 percen át 10°C-on keverjük A kalcium-karbonátot szűréssel eltávolítjuk és az oldatot vízzel 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd 20 ml-re koncentráljuk, és 4,7 ml trietil-foszfit hozzáadása után 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 20°C-ra hűtjük, 3 x 10 ml vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után olajos nyersterméket kapunk amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, az eluálást etil-éter és hexán 7 t 7 térfogatarányú elegyével végezzük, 2,6 g tiszta cím szerinti terméket kapunk, a hozam 50%. NMR- spektrum (300 NHz). CDC13)5 (ppm), 0.13 (9H,s,Si(CH3)3) “ 0,95(311, t OCOCH2CH2CH3) 1,25 (3H,d,CH3CH) 1.7 (2H. m, OCOCH2CH2CH3) 2,3 (2H, t, OCOCH2CH,CH3) 3.7 (1H. dd H-6) 4,2 (1H m.H-8) 4,7(2H.m,CHrCH=€H?) 5,2-5 5(2H,m:CH=CHP 5.05 -5 55 (2H, m, CH2ÖCO) 5,55 (1H d H-5) 5,9-6,0 (1H, m,CHCH2). 20. példa Allil /5R,6S/-2-acetil-oxi-metil-6-(l/R/-trimetil-szilil-cxi etil)-penem-3-karboxiIát előállítása /3S/4R/-4-acetoxi-acetil-tio-3-(l/R/-trimetil-szililoxi-etil)-2-azetidinonból kiindulva a 19. példában ismertetett módon eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a hozam 48%. NMR-spektrum (300 NHz, CDCG) ^(ppm) 0,15(9H,sSi(CH,k) 1.28 (3H,d CHXH) 2,1 (3H, S.COCH7) 3,72 (IH, dd J = 2Hz,6Hz, H-6) 1.21 (1H, m,H-8) 192 415 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
