192409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilalkil-(piperazinil vagy homo piperazinil)-propil-karbamaidok vagy tiokarbamaidok előállítására
1 2 dós oldatok készítésére általában alkalmaznak. Ilyen típusú- adalékanyagok például a tartarát-, citrát- és acetát-pufferck, etanol, propiléngiikol, polietilén - glikol, komplexképzők, például az EDTA, antioxidánsok. például nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-metabis/ulfit, aszkorbinsav, nagymolekulasúlyú polimerek, például pilietilénoxidok, a viszkozitás szabályozására és szorbitanhidridek polietilén-származékai. Konzerválószereket, így benzoesavat, metil- vagy propil-parabént, benzalkónium-kloridot és más kvaterner ammonium vegyületet is adhatunk a készítményekhez. Használható szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, talkum, kovasav, kétbázisú kaldurn-foszfát és nagymolekulasúlyú polimerek, például a polietilénglikol. A perorális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és/vagy édesítőszereket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket helyi alkalmazásra porok, kenőcsök formájában használhatjuk, e célra például porított, fiziológiásán kompatibilis hígítókkal vagy hagyományos kenőcs alapokkal keverjük. Az A)-C) eljárás kiindulási anyagai ismert vegyületek vagy ismert módon előállíthatok. A következő példák a találmányt szemléltetik és a szakembert hozzásegítik a teljes megértéséhez. Meg kell jegyezni azonban, hogy a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán az alábbi példákra. 1. példa 1- 3-[4-(4-Klór-benzil)-piperazin-l -il]-3- -ciklohexíl-karbamid-hidroklorid 2,0 g (7,5 mmól) 1-(3-amino-propiI)4-(4dílór-benzilj-piperazin és 1,6 g (12,8 mmól) ciklohexil-izocianát 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakdóelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradék olajat 10 ml etanolban oldjuk. A nyersterméket víz hozzáadásával fehér szilárd anyag formájában csapjuk ki, szűrjük és dklohexánból kétszer átkristályosítjuk, így 1,62 g (56%) 1 - 3-[4-(4-klór-benziI) -piperazin-1 -ilj-propil -3-dklohexiI-karbarrádot kapunk fehér kristályos anyagként, amely 109-112 °C- on olvad. Ezt a terméket 20 ml metilén-kloridban vízmentes hidrogén-kiorid feleslegének hozzáadásával dihidroklorid formájában kicsapjuk. Vízből való átkristályosítással a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk, op. 184-187 °C. 2. példa 1- 3-f4-(4-Klór-bcnzil)-piperazin-l -il]-propil-3 -metil -karba mi d-dihidroklorid 2,68 g (10 mmól) 1 -(3-amino-propil)4-(44dór-benzilj-piperazin és 0,57 g (10 mmól) metil-izodanát 10 ml me lilén -ki őri ddal készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk, a maradékot kovasavgél oszlopon (2,54x48,96 cm) kromatografáljuk, metanol ammónium-hidroxid (3-6%) gradienst metilén-kloriddal használva eluálószerként. A tern,éket (1,0 g, 31%) 20 ml, metilén-klorid és éter 1:1 arányú elegyében oldjuk, és az oldatot vízmentes hidrogén-kloriddal kezeljük. így a dm szerinti vegyület színtelen kristályok formájában válik ki, és 193— —207 °C-on bomlás közben olvad. 3. példa 1- 3{4-(4-Klór-benzii)-piperazjn-l -iI]-propi! --3-n4rutil-karbanáddihidroklorid-henúhidrát 2,67 g (10 mmól) l-(3-amino-propil)4-(4-klór-benzil)-piperazint 50 ml metilén-kloridban 1,09 g (11 mól) n-butilázodanáttal 2 óra hosszat forralunk. A reakdóelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. A kivált anyagot metilén-klorid és metanol elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (3,2 g, 71%) kapjuk, op.:222—223 °C. 4. példa 1- 3j4-(4-Klór-benziI)-piperazin-l-il]-propil - -3-n-hexiI-karba mid-dihidroklorid A 3. példában leírt eljárást követjük 3,77 g (10 mmól) 1 -(3-a mino-propil) 4-(4 -klór-benzil)-piperazin-trihidrokloridot 50 ml tetrahidrofuránt, 4,2 ml (30 mmól) trietil-amint és 1,41 g (10 mmól) n-hexil-izociar.átot használva. Etanolból való átkristályosítással 4,00 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 214-215 ®C. 5. példa 1 - 3{4-(4-KJór-benzil)-piperazin-l -il]-propil - -3-n-oktil-karba mid-dihidroklorid A 3. példában leírt eljárást követjük 3,77 g (10 mmól) l-(3-anáno-propil)4-(4-kIór-benzfl)-piperazin-trihidrokloridot, 50 ml tetrahidrofuránt, 42 ml (30 mmól) trietil-aniint és 1,55 g (10 mmól) n-oktil-izodanátot használva. Metanol-etanol-víz elegyéből való kristályosítással 3,1 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 229-230°C. 6. példa 1 - 3-[4-(4-Fluór-benzil)-piperazin-',l-il]-propiI --3-dklohexil-karbamid-dihidroklorid-monohidrát 2,0 g (8 mmól) 1-(3-amino-propil)4-(4-fIuor-benzil)-piperazin és 1,0 g (8 mmól) dklohexil-izodanát 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A reakdóelegyet bepároljuk és a maradékot 20 ml éterrel keverjük. Az éteres oldatot szűrjük, a szűrletet 300 g kovasavgélből készült oszlopra visszük, és ugyanazt az oldószert használjuk kifejlesztésre. A terméket tartalmazó frakdókat metilén-klorid - metanol-ammónium-hidroxid 45 5:1 arányú elegyévcl eluálva kapjuk, amelyekből bepárlás után 2,6 g (85%) 1- 3-[4-(4-fluorbenzil)-piparazin-l 41]-propil -3-ciklohexü -karbamid 192.409 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
