192409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilalkil-(piperazinil vagy homo piperazinil)-propil-karbamaidok vagy tiokarbamaidok előállítására
1 2 állatokban a hisztamin (H]) receptornál antagonizálják a hisztamin hatását. Ennek megfelelően az I általános képletű vegyületek hisztaminellenes szerként allergiás rendellenességek, például allergiás nátha, vazomotoros nátha, allergiás kötőhártyagyulladás, szénaláz, csalánkiütés és étel-allergiák kezelésére használhatók. Bizonyos I általános képletű vegyületeknél nem jelentkeznek a központi idegrendszerre gyakorolt mellékhatások, mint például a nyugtató hatás, ami általában a hisztamin terápia velejárója. Különösen az l-(3-{4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-Íl]-propil)-3-(4-karboxi-fenil)-karbamidról és az l-(3- -{4-(4-klór-benzil)-piperazin-l 41]-propil)-3-(4-etoxi-karbonil-fenil)-karbamidról állapítottuk meg, hogy nincs szignifikáns hatása a központi idegrendszerre, amikor standard egér-neurofarmakológiai kísérletben vizsgáltuk. Az I általános képletű vegyületek az R3 helyén karboxilcsoporttal helyettesített fe nil cső portot tartalmazók kivételével - in vitro gátolják a humán perifériás vér leukocitákból (basophil) és a patkány hashártya hízósejtekből az IgE hatására bekövetkező liisztainin-felszabadulást is és így melegvérű állatokban a hisztamin és/vagy az allergiás reakciók más közvetítőinek az antigén által indukált leadásának gátlására használhatók. Sok allergiás és gyulladásos rendellenességgel, így allergiás asztmával, allergiás náthával, allergiás kötőhártyagyulladással, szénalázzal, csalánkiütéssel, étel-allergiákkal és hasonlókkal jár együtt a basophilek és hízósejtek közvetítőinek leadása. Gyógyászati célra a találmány szerinti vegyületeket a melegvérő állatoknak hagyományos gyógyászati készítmények hatóanyagaiként helyileg, perorálisan, parenterálisan vagy belégzés útján adhatjuk, ezek a készítmények közömbös, a gyógyszerkészítésben szokásos hordozót és a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák. Előnyös az orális vagy helyi alkalmazás. Ha a találmány szerinti vegyületeket orálisan adjuk be, akkor szirupokat, tablettákat, kapszulákat, pirulákat és hasonlókat készítünk. Előnyösen a készítmények dózisegység formájúak, vagy olyanok, amelyekből egy dózist a beteg maga be tud venni. Ha a készítmény tabletta, por vagy pasztilla, bármely szilárd készítmények előállítására alkalmas hordozót használhatunk. Ilyen hordozók például a különféle keményítők, a laktóz, glükóz, szacharóz, cellulóz, dikaldum-foszfát és kréta. A készítmény lehet olyan Is, hogy egy emészthető (például zselatin) kapszula tartalmazza a vegyületet, vagy lehet szirup, folyékony oldat vagy szuszpenzió. Alkalmas gyógyszerészeti hordozók az etil-alkohol, glicerin, só-oldat, víz, propi- Iénglíkol vagy szorbit-oldat, amelyekhez a szirup előállítására ízesítő- vagy színező anyagokat is adhatunk. A találmány szerinti vegyületeket a perorálistól eltérő módon is beadhatjuk. A gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban a készítményeket például rektális adagolásra kúp formájában, vagy injekció céljára gyógyászatilag elfogadható folyadékkal, így steril pirogénmentés vízzel vagy parenterálisan alkalmazható olajjal vagy folyadékkeverékkel készült vizes vagy nem-vizes oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában készíthetjük, amelyek még bakteriosztatikus szereket, antioxidánsokat, konzerválószereket, puffereket vagy más oldott anyagokat, amelyek az oldatot a vérrel izotóniássá teszik, sűrítőanyagokat, szuszpendálószereket vagy más gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat tartalmaznak. Ezeket a dózisegységek formájában, például ampullák, egyszeri felhasználásra szánt injekciós eszközök, vagy sok dózist tartalmazó fiolák formájában készítjük, ilyen például egy üveg, amelyből a megfelelő dózis kivehető, vagy egy szilárd forma vagy koncentrátum, amely injektálható készítmény előállítására alkalmazható. A találmány szerinti vegyületeket belégzés útján történő beadásra aeroszollá, porlasztható oldattá vagy befúvásra alkalmas mikrofinomeloszlású porrá alakíthatjuk egyedül vagy közömbös hordozóval, például faktózzal. Ilyen esetben a hatóanyagrészecskék átmérője alkalmasan 20 mikronnál, előnyösen I0 mikronnál kisebb. Ha megfelelő, más allergiaellenes és asztmaellenes hörgőtágítókat, például szimpatominetikus aminokat, így izoprenalint, izoetarint, métaprotereolt, szalbutamolt, fenilefrint, fenoterolt és efedrint, xantinszármazékokat, így teofillint és amofillint, és kojlikoszteroidokat, így prednízolont és mellékvese -stimulánsokat, így ACTH-t is tartalmazhat a készítmény. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kenőcsök, krémek, tejek, gélek, aeroszolok vagy a bőr, orr vagy szem helyi kezelésére alkalmas oldatok is készíthetők. A fenti dózisformák mellett még bőrecsetelő is előállítható. A szem és az orr helyi kezelésére készült oldatok a találmány szerinti vegyületek mellett alkalmas puffereket, tónusbeállítókat, mikróbás konzerválószereket, antioxidánsokat és viszkozitásnövelő anyagokat tartalmazhatnak vizes vivőanyagban. Viszkozitásnövelő anyagok például a polivinilalkohol, cellulóz-származékok, polivinilpirrolidon, a poliszorbátok vagy glicerin. Mikróbás konzerválószerek például a benzalkónium-klorid, timerozal, klór-butanol vagy fenil-etilalkohol. A szem helyi kezelésére alkalmas készítmények lehetnek megfelelő, így ásványi olajból, vazelinből, polietilénglikolokból vagy lanolin-származékokból álló közömbös alapban készült kenőcsök, amelyek mikróbás konzerválószereket is tartalmazbak. A szisztémás készítmények bármelyikének dózisegysége 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhat. A találmány szerinti vegyület hatásos dózisa a vegyülettől, kezelendő állapot természetétől, annak súlyosságától, a beteg állapotától, az adagolás gyakoriságától és módjától függ. Általában a szisztémás dózis 1 és 200 mg/nap között változik 70-80 kg testsúlyú betegre számítva. Az előnyös dózistartomány napi 1 és 100 mg között van. Helyi alkalmazásra a 0,001-1,0%, előnyösen 0,01 -0,1% hatóanyagtartalmú készítmények előnyösek. A gyógyászati készítmények előállítására a talámány szerinti vegyületeket a megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyaggal és aromával, ízesítő és színező anyagokkal keverjük, például kapszulákká, tablettákká formázzuk, vagy megfelelő adiuvánsokkal vízben vagy olajban, például kukorica olajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. A találmány szerinti vegyületeket orálisan és parenterálisan is adagolhatjuk folyadék vagy szilárd formában. Injekciós közegként vizet előnyös használni, amely olyan stabilizáló szereket, oldást elősegítő szereket és/vagy puffereket tartalmaz, amelyeket injek-192.409 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
