192409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilalkil-(piperazinil vagy homo piperazinil)-propil-karbamaidok vagy tiokarbamaidok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, helyettesített fenil-alkiKpiperazinil- vagy homopiperazinil)-propil-karbamidok vagy -tio-karbamidok és nem-toxikus savaddídós sóik, valamint hatóanyagként ilyen származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek immunológiai gyulladásos és allergiás rendellenességek kezelésére alkalmazhatók, A 2.727.469. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátott szabadalmi bejelentés [Chem. Abs. 90 1 8689 r (1979)] többek között olyan 3-helyettesített 1 -fenil-piperazinll-propil-karbamidokat ismertet, amelyek közbenső termékként használhatók 1 -fenil-piperazinil-propil-hexahidropirimidin-dionok előállításánál, s ez utóbbi vegyületek viszont szerotonin antagonisták és a trombocita aggregációt gátolják. A találmány a fenil-alkil-Cpiperazinil- vagy homopiperazin il Vpropil -ka rba mi dók vagy -tiokarbamidok új, az I általános képlettel jellemezhető csoportjának — ebben a képletben R! hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport, R2 lúdrogén- vagy halogénatom, 1 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 14 szénatomos alkil -tio-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbon - il- vagy danocsoport, R] és R2 a fenilgyűrű 3—5 helyzetében szomszédos szénatomokon vannak, R3 1—12 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos dkloalkil-, allil-, benzil- vagy fenilcsoport vagy legfeljebb két halogénatommal, 1—6 szénatomos aJkílcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoilcso port tál, 1 4 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil cső porttal, hidroxi-, dano-, nitro-, karbamoil-, szulfamoil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, n értéke 1,2,3 vagy 4, m értéke 0 vagy 1, p értéke 2,3 vagy 4, X jelentése oxigén- vagy kénatom - és nem toxikus, gyógyászatiig elfogadható savaddídós sóinak előállítására vonatkozik. Az R, és R2 csoportok a fenilgyűrű 3—5 helyzetében kapcsolódhatnak. Azonban azok a vegyületek előnyösek, amelyekben azRi és R2 csoportok egyike para-helyzetben kapcsolódik. Azok a vegyületek is előnyösek, amelyekben R, hidrogénatom és R2 hidrogénatomtól eltérő, para-helyzetben kapcsolódó csoport. A legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R2 hidrogénatom, és Rt parahelyzetben kapcsolódó klóratom. Ha az I általános képletbgn az R3 jelentése helyettesített fenilcsoport, a fenilgyűrűhöz egy vagy két csoport, a fenilgyűrű bármely helyzetében kapcsolódhat, kivéve, ha R3 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-vagy karboxil csoporttal helyettesített fenilcsoport, mivel ezek a csoportok a fenilgyűrű ortohelyzetében nem kapcsolódhatnak. A szakember számára érthető, hogy ha az I általános képletben m értéke 0, az 1 általános képletű vegyületek az la általános képlettel írhatók le — ebben a képletben R,, R2, R3 ,X,n és p jelentése a fenti Ha az I általános képletben m értéke 1, akkor az I általános képletű vegyületek az Ib általános képlettel jellemezhetők ebben a képletben Ri, R2, R3, X, n és p jelentése a fenti —, Az la általános képletű piperazin vegyületek az előnyösek. A fentebb említett vegyületek közül az X helyén oxigénatomot tartalmazók előnyösek, valamint azok, amelyekben n értéke 1 és/vagy p értéke 3. Ha a fentebb leírt vegyületekben R4 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, az atkilcsoport előnyösen 1 -6 szénatomos. Az I általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő. A) eljárás Egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R,, R2, p, n és m jelentése a fenti - egy III általános képletű vegyülettel — ebben a képletbe R3 és X jelentése a fenti - reagáltatunk. 13) eljárás Egy IV általános képletű vegyületet ebben a képletben Rt, R2, n és m jelentése a fenti - egy V általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R3 p és X jelentése a fenti, és Y olyan reakdóképes he- Iyertesítőt jelent, amely aminocsoporttal szén-nitrogén-kötés létesítése közben reagál, így például halogénatom, aktivált észtercsoport, hidroxilcsoport, kél savésztercsoport, szulfonsavésztercsoport vagy hasonló csoport - reagáltatunk. f) eljárás Egy VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R, , R2 n és Y jelentése a fenti - egy VII általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R3 X.m és p jelentése a fenti - reagáltatunk. Az A) eljárás reakdóját oldószer jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. Aprotikus oldószereket, így toluolt vagy más szénhidrogén oldószereket, me'.ilén-kloridot, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil■szulfoxidot vagy dimetil-formamidot alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet a kiindulási vegyületektől és az alkalmazott oldószertől függ, általában szobahőmérséklet és az elegy fonáspontja között van. A reakdóidő a hőmérséklettől függ, és néhány perc és sok óra között változhat. Ha a II általános képletű vegyület sójából indulunk Id, a reakdót savmegkötő, így trietil-amin vagy alkálifém-karbonát jelenlétében végezzük. A B) és C) eljárások reakdóit oldószer jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. Vizes vagy közömbös szerves oldószereket alkalmazhatunk a reakdópartnerek természetétől függően. Ilyen oldószerek például a szénhidrogén oldószerek, dioxán, tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, etoxi-etanol és a legfeljebb öt szénatomos alkanolok, víz hozzáadásával vagy víz nélkül. Előnyös, de nem lényeges, hogy a reakciót savmegkötőszer, például trietil-ajhin vagy alkálifém-karbonát jelenlétében végezzük. Az I általános képletű vegyületek bázikusak, és ezért szervetlen és szerves savakkal savaddídós sókat kéjieznek. Nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddídós sókat állíthatunk elő például hidrogén-halogenidekkel, így hi drogén-ki őri ddal vagy hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, ortofoszforsawal, citromsavval, maleinsawal, fumársavval , propionsavval, vajsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, metánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal és hasonlókkal. Az (A)-(C) eljárás kiindulási anyagai ismertek, vagy ismert módon előállíthatók. Az I általános képletű vegyületek - az R3 helyén 7^12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazók kivételével - In vitro gátolják az izolált tengerimalac ileum hisztamin-indukált összehúzódását, és melegvérű 192.409 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
