192408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált- 2-penem-3-karbonsav-származékok előállítására
1 2 karbonátot az R,-SH általános képletű megfelelő merkaptánból vagy az RiSC(0)CH3 általános képletű tioacetátnak alkálifém-alkoxid dal, majd szén-diszulfiddal történő reagáltatásával állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése nitrobenzil-oxi-csoport, az ismert módon alakítjuk át az (í) általános képletű vegyületté, ahol , R2 jelentése hidrogénatom. így például a szokásos hidrogenolízises reakciót használjuk, amit ismert módon hajtunk végre, vagyis az I általános képletű védett vegyidet oldatát hidrogén vagy hidrogén és egy közömbös hígítógáz. például nitrogén vagy argon keverékének atmoszférájában kevertetjük vagy rázatjuk katalitikus mennyiségű hidrogénező katalizátor például kalcium-karbonáton levő palládium, jelenlétében A hidrogénezés szokásos oldószerei az alacsony szénatomszámú alkanolok — például metanol —, éterek — például tetrahidrofurán és dioxán —, kis mólsúlyú észterek — például etil-acetát és butil-acetát —, víz és ezen oldószerek keverékei. Általában olyan körülményeket választunk, melyek között a kiindulási anyag oldódik. A hidrogénezést rendszerint szobahőmérsékleten és 0,5—5 kg/cm2 nyomáson végezzük. A katalizátor mennyisége általában a kiindulási anyag súlya és annak 10 százaléka között van, de lehet több is. A reakció általában egy órát vesz igénybe, miután az 1 általános képletű terméket, ahol R2 jelentése hidrogénatom, egyszerűen az oldószerek szűrés utáni csökkentett nyomáson történő lepárlásával nyerhetjük ki. Ha katalizátorként kalcium-karbonáton levő palládiumot használunk, a terméket gyakran kalciumsóként különítjük el. Az (I) általános képletű vegyületeket a |3- -laktám vegyületek tisztítására általánosan használt eljárásokkal tisztítjuk például Sephadexen történő gélszűréssel vagy átkristályosítással. Az (1) általános képletű vegyületek savas jellegűek, és bázisokkal sókat képeznek. Ezek a sók beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A sókat a szokásos módon állíthatjuk elő, vagyis a savas és bázikus reakciópartnereket rendszerint sztöchiometriai arányban hozzuk össze vizes, nem-vizes vagy részben vizes közegben ahogy az alkalmas. Sóképzésre használhatunk szerves vagy szervetlen bázisokat, ideértve az ammóniát, szerves aminokat, alkálifém-hidroxidokat, -karbonátokat, -hidrogén-karbonátokat hidrideket -alkoxidokat, alkálífödfém-hidroxídokat -karbonátokat, -hidrideket és -alkoxidokat. Példaként említhető primer aminok az n-propil-amin n butil amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin, és oktil-amin, szekunder aminok a dietil•amin morfolin, pirrolidin és piperidin, tercier aminok a trietil-amin, N-etil-piperidin, N-metil-morfolin és l,5-diaza-biciklo(4 3,0)-on-5-ammónium-hidroxid és bárium-hidroxid, alkoxidok a nátrium-etoxid és kálium-etoxid, hidridek a kalcium-hidríd és nátrium-hidrid. karbonátok, a kálium-karbonát és nátrium karbonát, hidrogén-karbonátok a nátriuni-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát. hosszú szénláncú zsírsavak alkálifémsói, mint amilyen a nátrium-2-etil-hexanoát. Az (1) általános képletű vegyületek előnyös sói a nátrium- kálium- és kalciumsók. Amint azt az előzőekben említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik antibakteriális hatásúak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik in vitro aktivitását az egyes mikroorganizmusokkal szembeni mikrogram/múliliter értékekben kifejezett minimális gátlási koncentrációval (MGK) adhatjuk meg. Az International Collaborative Study on Antibiotic Sensivity Testing'(Ericsson és Shemis, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B, 64-68 (/1971/) által javasolt eljárást alkalmaztuk ami agy-szív kivonatot (BHJ, brain heart infusion) tartalmazó agart és replika készüléket alkalmaz. Standard inokulumként az egy éjszakán keresztül növesztett csövek százszoros hígítását használjuk, (0,002 ml-ben 20 000-10 000 sejtet helyezünk az agar felszínére, 20 ml BHJ agar van csészénként). A vizsgálandó vegyületből 12 tagú hígítási sorozatot készítünk, mindig kétszeres hígítással kapva a sorozat következő tagját. A kiindulási koncentráció 200 mcg/mL A lemezek tizennyolcórás, 37ÖC hőmérsékleten történő kinövesztése utáni kiértékelésénél különálló telepeket nem veszünk figyelembe. A vizsgálati mikroorganizmus érzékenységét a hatóanyag azon legkisebb koncentrációjával jellemezzük melynél szabadszemmel teljes növekedésgátlás figyelhető meg. Az alábbiakban felsorolt példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. Az infravörös spektrumokat (IR) vagy kálium-bromid korongokban (KBr) vagy kloroformmal (CHCI3), metilén-kloridban (CH2C12) illetve dimetil szulfoxidban (DMSO) oldva vettük fel, és az abszorpciós sávokat mikronban vagy hullámszámban (cm'1) adjuk meg, A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumokat deuterkloroformban (CDCI3), perdeuterodimetil szulfoxidban (DMSO-d6) vagy ezek elegyében oldva vettük fel, és a csúcsokat „parts per million” (ppm)-ban fejeztük ki, tetrametil-szilán a on thoz viszonyítva, A csúcsok alakjára az i rövidítéseket használjuk, 's-szingulett, d-dublett, t-triplett q-kvartett, m-multiplett, sz-széles, k-komplex Az „ss” és ,,sss*' rövidítések azt jelentik, hogy egy adott proton két, illetőleg három szegletként jelenik meg diasztereomerek jelenlétének köszönhetően. A példákban szereplő „PNB” rövidítés p-bitro-benzil-csoportot jelent. 1 példa A p nitro benzil 2-(4-etil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-3-acetil tio 3-(2-etoxi etil tio)-akrilát előállításához 2,3 g p-nitro-benzil-2-(4 etil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-2-(2-etoxi etil-tio/tio-karbonil/-tio)-acetát és 1,19 g trifenilfoszfin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogéngáz alatt 0°C hőmérsékletűre hűtjük 0,22 g nátrium-hidridet adunk hozzá 50%-os olajos diszperzió formájában, és a keveréket egy órán keresztül kevertetjük 0°C hőmérsékleten. 0,32 ml acetil kloridot adunk a keverékhez, és 30 percen át kevertetjük 0°C hőmérsékleten. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot 100 ml kloroform és 50 ml víz között megoszlatjuk. A kloroformos oldatot elválasztjuk, 2x50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson egy félszilárd maradékig pároljuk. A maradékot 10 súlyszázalék formamiddal impregnált szilikagélen kromatografáljuk. 10% etil-acetátot tartalmazó klóra-92 408 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6§ 4
