192408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált- 2-penem-3-karbonsav-származékok előállítására
1 2 ció ugyancsak inert oldószerben, például diklórmetánban történik 40°C és 10°C közötti, előnyösen - 20°C hőmérsékleten A Vili általános képletű vegyületet, amelyben i = könnyen átalakíthatjuk VIII általános képletű vegyületté melyben i = 1 oxidáló-szerekkel, például perjodáttal így nátrium perjodáttal — vagy előnyösen m-klór-perbenzoesawal, Az m-klór-perbenzoesawal történő oxidációt általában inert oldószerben, például diklor-metánban végezzük -20°C és 10°C közötti előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten. Más alkalmas klórozószert is használhatunk. Ezenkívül nem szükséges, hogy a IV általános képletű vegyületnek I általános képletű vegyületté való átalakításánál az Rj jelentése klóratom legyen. Más halogéneket, például bróm- vagy jódszármazékokat is használhatunk. Ezeket a vegyületeket a VIII általános képletű köztitermék megfelelő halogénezésével például brómozásánál N-bróm-szukcinimiddel, állíthatjuk elő. Természetesen az R5 jelentése bármilyen olyan alkalmas kilépő csoport lehet, ami lehető vé teszi a IV általános képletű vegyület gyűrűvé zárulását A VIII általános képletű vegyületet a VI általános képletű xantát vagy tritio-karbonát deszulfurálásával kapjuk meg. A deszulfárálást általában (VI) általános képletű vegyületnek egy mólegyenértéksúlynyi erős bázissal például nátrium-hidriddel, történő reagáltatásával hajtjuk végre, inert oldószerben, például szén-tetrakloridban — 10°C és 5 C közötti, előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten, amit az R6-W képletű vegyület in situ adagolása követ. Az R6 egy kénvédő csoportot jelent, mint amilyen a '2-8 szénatornos alkanoilcsoport, ami adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy 2-benzo-tiazol-csoporttal szubsztituált. Az Re jelentése előnyösen acetilcsoport. A reakciót körülbelül egy mólegyenértéknyi ecetsav hozzáadásával állítjuk be. A terméket az oldószer lepárolásával nyerjük ki.Noha az így kapott terméket közvetlenül felhasználhatjuk a IV általános képletű vegyület előállítására általában előzetesen tisztítjuk. A tisztításra az ismert eljárásokat használjuk, különösen előnyös a szilikagélen való kromatografálás. Bizonyos esetekben a VI általános képletű vegyületnek VIII általános képletű vegyületté való átalakításakor előnyös, ha az erős bázis hozzáadása előtt egy mólegyenértéksúlyni háromértékű foszforvegyületet úgy mint trialkil-foszfint (például tributil-foszfin triciklohexil-foszfin), triaril-foszfint (például trifenil-foszfin) vagy trialkil-foszfitot (például trimetil-foszfit, trietil-foszfit), előnyösen trifenil-foszfint. adunk a reakciókeverékhez. A W olyan kilépő csoportot jelent, melyet a reakció körülményei között egy X csoport helyettesíthet. így például, W jelentése lehet klór-, bróm-, jódatom, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, p-toluolszulfonil- metil-szulfonil-csoport, stb. W jelentése előnyösen klóratom. A VI általános képletű vegyületet úgy kapjuk meg, hogy aj V általános képletű vegyületet M R,-0- képletű xantálsóval + vagy M*R,-S4X>-S) S tritiokarbonáttal - ahol M+ jelentése fémkation például nátrium- vagy káliumkation — kapcsoljuk össze. Az R7 jelentése egy, a xantát- vagy tritiokarbonátcsoport által lecserélhető csoport, például halogéncsoport (klór-, bróm-, vagy jódatom). Az összekapcsolást rendszerint úgy hatjuk végre, hogy ekvimorális mennyiségű xantát- vagy tritiokarbonátsó és V képletű vegyületet reagáltatunk kétfázisú, vizes-szerves oldószeres keverékben, például diklór-metán és víz keverékében, mólegyenértéksúlynyi vagy kevesebb mennyiségben levő fázistranszfer katalizátor, például benzil-trietil-ammónium-klorid jelenlétében A reakciót rendszerint 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0°C-on végezzük, és 1-2 óra alatt a reakció teljes. A reakció befejeztekor a termék a szerves fázisban található, és a fázisok elválasztásával és az oldószer lepárlásával kinyerhető, majd a c-laktámok szokásos tisztítási eljárásával, például szilikagélen történő kromatografálással tisztíthatjuk. Az V általános képletű vegyület előállításának folyamatát a C vázlaton mutatjuk be. Eszerint az V általános képletű vegyületet a megfelelő XIII általános képletű hidroxi-vegyületnek klórozó vagy brómozó reagenssel, például tionil-kloriddal, metánszulfonil-kloriddal vagy metánszulfonil-bromiddal való reagáltatásával állítjuk elő. Tionil-klorid esetében a klórozást úgy hajtjuk végre, hogy tetrahidrofuránban a XIII általános képletű vegyületet a tionil-klorid kis moláris feleslegével reagáltatjuk gátolt amin, például 2,6-lutidin jelenlétében, 0°C hőmérsékleten A reakció gyorsan lejátszódik, és a terméket kinyerhetjük a leszűrt letrahidrofurános oldat bepárlásávaJ. A (XIII) általános képletű vegyületet a (Xll) általános képletű vegyület és a (X) általános képletű vegyület azaz a glikolsav etil-hemiazetálészterének összekapcsolásával állítjuk elő. A kapcsolást a két reagens forró benzolban történő melegítésével hajtjuk végre, miközben a vizet és az etanolt azeotrópos desztillációval folyamatosan eltávolítjuk. A (XII) általános képletű azetidint a megfelelő, (XI) általános képletű 4-acetoxi-2-oxo-azetidinből állítjuk elő a tiol nátriumsójával reagáltatva, R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil-, piridil-, vagy 2 benzo-tiazolil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport. Természetesen más ismert és alkalmas szubsztituenst is használhatunk. R4 jelentése lehet bármilyen olyan csoport, amely a további reakciókban nem vesz részt azokat nem zavarja, de halogénezéssel eltávolítható, vagy más módon lehetővé teszi a gyűrűbe zárást. A glikolsav-etil-hemiacetál (X) általános képletű észterét a megfelelő (IX) általános képletű borkősavészter peijódsavas hasításával állítjuk elő. A (XI) képletű 4-acetoxi-2-oxo-azetidint és a (IX) általános képletű tartarátokat ismert módon állítjuk elő, A szulfidokat (/XII/ és /XIII/ képletben í = 0= az előzőekben tárgyalt módon oxidáltuk szulfoxidokká (i = 1). Az Mv)RrO-(C=S)-S''' általános képletű xantátsót az Rj-OH képletű megfelelő alkoholból és széndiszulfidból állítjuk elő erős bázis jelenlétében. Az Rj-OH képletű alkoholt például ekvimorális mennyiségű nátrium-hidriddel vagy kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk, majd kis feleslegben alkalmazott széndiszulfiddal a jólismert eljárások szerint. Az M^Ri S-(C=S)-S' ’ általános képletű tritio-92 408 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
