192407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidiabetikus perorális gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 192.407 Kollidon 25 20,0 mg kénsav 7,5 mg 81,5 mg Előállítás: A hatóanyagot etanol és 1 N kénsav elegyében oldjuk, majd ebben az oldatban oldjuk fel a Piuronic F 68-at és a Kollidon 25-öt. Az oldatot bepároljuk, és a bepárlásj maradékot 1 mm-es lyukbőségű szitán átdörzsöljük, majd a következő tablettakomponenseket keverjük hozzá: Amberlite IRP 88 108,5 mg Avicel 108,5mg magnézium-sztearát 1,5 mg Ebből a keverékből 300 mg súlyú, kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal bevonjuk. Most következzenek a humán vizsgálatok eredményei, amik megmutatják, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményeknek meg vannak a bevezetőben említett előnyei. Az 1. ábra (a vércukor értékek összehasonlítása egészséges, étien személyeknél) a vércukorszint lefutását mutatja az lb. példa szerint előállított készítmény (a kereskedelmi forgalomban levő Gliquidon tartalmú készítmény), egy, a találmány szerint előállított készítmény, és az Euglucon hr illetve Semi-Euglucon n(R) kereskedelmi nevű Giibenclamidot tartalmazó készítmény bevétele után. A 2 348 334 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásban közölt humán vizsgálatok, valamint az Euglucon N(R' irodalmi adatai alapján fel kell tételeznünk, hogy ezt a készítményt ennek a szabadalomnak recepturájával analóg módon állítják elő. Megmutatkozik, hogy a találmány szerinti készítmény alkalmazásánál a hatáskezdet lényegesen gyorsabban jelentkezik, és a hatástartam rövidebb, mint a másik két készítménynél (az ismert és jól működő Glibenclamid alkalmazásánál a hatóanyag az alaklmazás után csak 1,5 órával éri el a hatásmaximumot, és a hatás csak több mint 4 óra múlva szűnik meg). A 2. ábra (a plazma Gliquidon-szintje 30 mg dózisnál) a plazma Gliquidoni-szintjének lefutását mutatja az lb. példa szerint előállított készítmény (a kereskedelmi forgalomban levő Gliquidon tartalmú készítmény), és egy, a találmány szerint előállított készítmény bevétele után. Megmutatkozik, hogy a gyorsabb hatáskezdet egyértelműen a gyorsabb felszívódás következménye. A 3. ábra (vércukor értékek glükózterhelésnél, dózis 30 mg, verum/placebo összehasonlítása, N = 6) a vércukorszint lefutását mutatja egészséges személyeknél, váltva Placebo és egy, a találmány szerint előállított készítmény bevétele után, 50 g szénhidráttal való terhelésnél. Az 50 g szénhidrát glükóz, d- és poliszacharidok (Dextro OGT'R*) keveréke. A 4. ábra (vércukor értékek reggelinél, dózis 30 mg, verum/placebo összehasonlítása, N = 6) ismét a vércukorszint lefutását mutatja, de standard reggelivel való terhelésnél. A standard reggeli két csésze fekete teából áll, csészénként 10 g cukorral, és 2 fél zsömléből, 5—5 g vajból és 7—7 g mézből. A 3. és 4. ábrából látható, hogy a vércukorszintnek a szénhidrátterhelés utáni növekedése gyakorlatilag teljesen meg van fogva. Ez azt jelenti, hogy a hatáskezdet, illetve a hatásszint alakulása a táplálékfelvételnél a szénhidrátszint alakulásához optimálisan illeszkedik. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az 5. ábra (vércukor értékek, reggeli 15 perccel később, különböző készítmények összehasonlítása) a vércukorszint lefutását mutatja standard reggelivel való terhelésnél a 17. példa szerint előállított találmány szerinti készítmény, az lb. példa szerint előállított Gliquidon tartalmú kereskedelmi készítmény, a Glibenclamid tartalmú Euglucon N'R > és Semi-Euglucon NtR) bevétele után úgy, hogy a páciens a reggelit 15 perccel a gyógyszerkészítmény bevétele után ette meg. Az egyik készítménynél megmutatkozik, hogy bár a nagyobb adagok a vércukorszint emelkedését csökkentik, de egy bizonyos idő után erős vércukorszint csökkenés lép fel. Ez azt jelenti, hogy a kívánt hatás eléréséhez szükséges dózisnövelést rizikó nélkül nem lehet megvalósítani. A kereskedelmi forgalomban levő készítményekkel szemben a találmány szerinti készítmények a reggeli utáni vércukorszint növekedését gyakorlatilag teljesen lefogják, anélkül azonban, hogy túl anacsony vércukorszint értékek lépnének fel. A 6. ábra (vércukor értékek, verum) placebo összehasonlítása) a vércukorszint lefutását mutatja a2.tí-. pusú cukorbetegeknél, placebo és egy, a találmány szerint előállított készítmény bevétele után úgy,hogy a páciens a reaggelit 10 perccel a gyógyszerkészítmény bevétele után ette meg. Mint az a görbéből látható, a találmány szerinti készítmény alkalmazásánál a vércukorszint növekedés a fiziológiás viszonyokhoz, csúcs és tartam vonatkozásában úgy illeszkedik, mint az egészséges anyagcseréjű személyeknél (lásd placebo gösbe, 4, ábra). A 7. ábra (vércukor értékek összehasonlítása egészséges, étien személyeknél, dózis 20 mg) a 13. és 24. oldalon leírt in vivo és in vitro eredmények közötti egy ezést mutatja. De. a perifériás inzulinszint mérése is szemlélteti a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyös hatáslefutását. A reggeli- illetve glükózterhelés alatti perifériás inzulinszint méréséből számítottuk ki a termelt inzulinmennyiséget. A találmány szerinti készítmény összesen nem szabadít fel annyi inzulint, mint a glükóz egyedül. A részterület számításánál mindenesetre kivehető a találmány szerinti készítményekkel kezelt csoport korai stimulálása. A 0^42 perc idő intervallumban a pkcebocsoporthoz képest kétszeres az inzulintermelés (7. táblázat(. A 42—300 perc időintervallumban a különbség csekély volt, és nem volt szignifikáns. A vércukorszintre gyakorolt erős hatást ezek szerint a korai inzulinkiválasztás erősödésével lehetett magyarázni. Az inzulinkiválasztás kedvezőtlen, túl hosszan tartó stimulálása nem következett be. 7. Táblázat A plazmainzulin görbe alatti részterületek Középérték ± SEM (p. egység perc/ml) , 0-42 perc 42-300 perc Reggeli n = 6 722± 171 6260 ± 1346 Placebo glükóz n = 6 558±156 4597 ± 900 Talál-Reggeli 1384± 298 5196 ± 873 mény szen = 6 rinti ké-Glükóz 1486 ±312 5420 ± 810 szítmény n = 6 10
