192407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidiabetikus perorális gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány orálisan szedhető, antidiabetikus hatású új galenikus gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az orálisan szedhető antidiabetikumok hatóanyagként szulfonil-karbamidszármazékokat, vagy szubsztituált fenil-karbonsavszármazékokat tartalmaznak. A találmány közelebbről az l-ciklohexil-3-[ /p-[2-(3,4-dihidro-7-metoxi-4,4-dimetiM ,3-dioxo-2- (lH)-izokinolil)-etil]-fenil} -szulfonill-karbamid (Gliquidon), a 4-f [l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]-amino-karbonil-metil j. -benzoesav, a 4-[N-(alfa-fenil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav, a 4- -[2-{5-klór-2-oktametilénimino-benzoil-amino)-etil]- . -benzoesav és az 5-ldór-N-[2- 4-[£[(ciklohexiI-amino)-karbonil]-amino J. -szulfonilj-fenilj -etilj-2-metoxi-benzamid (Glibenclamid) antidiabetikumok perorálisan szedhető új, galenikus gyógyszerkészítményei előállítására vonatkozik. A mikronizált Gliquidon kereskedelmi forgalomban levő gyógyszerkészítmény, ami a hatóanyagon kívül kukoricakeményítőt, tejcukrot és magnézium-sztearátot tartalmaz. Ez a Gliquidon tartalmú gyógyszerkészítmény biztos antidiabetikumnak bizonyult, és az a nagy előnye, hogy beszűkült veseműködés esetén is alkalmazható. Általánosságban a következő a probléma az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagok — ezekhez tartoznak az előbbiek is — orális alkalmazásánál: a hatóanyag sok esetben csak tökéletlenül tud felszívódni, és a vérben a hatóanyag koncentrációja inter- vagy intraindividuálisan erősen ingadozó lehet. Az orálisan szedhető antidiabetikumoknál továbbá különösen fontos a hatáskezdet és a hatástartam, mivel a gyógyszerhatásnak összhangban kell lennie a táplálékfelvétel által kiváltott vércukorszint növekedéssel. Ez az eddig rendelkezésre álló antidiabetikus gyógyszerkészítményeknél nem valósult meg, ezeknél a gyógyszerhatás és a táplálékfelvétel utáni fiziológiás inzulinszükséglet időben nincs kielégítően összehangolva. A gyógyszerhatás gyakran túl későn kezdődik, gyakran a maximális hatást olyan időpontban éri el, amikor a táplálékfelvétel utáni vérglükózszint gyógyszeres kezelés nélkül is csökkenne. Ezután pedig a gyógyszerhatás még mindig tart, amikor a vérglükózszint a kiindulási értéket már újból elérte (lásd Bergert, Pelzer és Froesch: Diabetische Enteropathie, Hypoglykämien /Verlag Hans Hüber, Berns-Stuttgart-Wien 1974/ művében). Azt is megkísérelték, hogy a szulfonil-karbamidszármazékok vércukorszint csökkentő hatását úgy szinkronizálják a vércukorszintnek a táplálékfelvétel miatti emelkedésével, hogy a páciens a szulfonil-karbamid hatóanyagot az étkezés előtt a megfelelő időben vegye be. A tapasztalat azonban azt mutatta, hogy a hatóanyagnak fél órával az étkezés előtti bevétele nem vezetett kielégítő hatásnövekedéshez (lásd Sartor és társai, Eur, J. Clin. Pharmacolog. 21 403- 408 /1982/), többek között éppen a fent említett hosszú hatástartam miatt. Ezenkívül a gyógyszer bevétele és a táplálékfelvétel közötti időt csak klinikán lehet megbízhatóan ellenőrizni. Ezt a problémát az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatónayagoknál megpróbálták úgy megoldani, hogy a galenikus gyógyszerkészítmények fejlesztésénél a magában neheken oldódó hatóanyag oldódási hajlamát (dossolution rate) igyekeztek optimalizálni. Ez sikerült például a hatóanyag felületének a növelésével. így a 2 348 334 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás olyan gyógyszerkészítményt ismertet, amelyben a 3-10 nr/g felületű hatóanyag (szintén vércukorszint csökkentő hatású vegyület) nedvesítőszer mellett van jelen. Ezt a célt azonban azáltal is el lehet érni, hogy a hatóanyagot oldott állapotban lehetőleg nagy fajlagos felületű hordozóanyagra visszük fel, majd az oldószert eltávolítjuk, (lásd H. Rupprecht, Acta Pharm. Technoi. 26/1,13. oldaltól, /1980/) Ezenkívül megkísérelték az oldódási arányt (dissolution rate) sóképzők hozzáadásával megjavítani (lásd 31 24 090.9 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat). Az oldékonyság és az oldódási sebesség javítása céljából szilárd di^perziókat is előállítottak. Ezek a hatóanyagból és egy vagy több vízoldható hordozóanyagból állnak, adott esetben felületaktív anyagokkal kombinálva. Ilyen diszperziók előállítása céljából a hatóanyagból vagy adott esetben sójából és a hordozóanyagból homogén olvadékom készítünk (lásd 23 55 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat). Más eljárásnál a hatóanyagot és a hordozót közös oldószerben oldjuk, és végül az oldószert eltávolítjuk. Vízoldható hordozóanyagként szerepelhetnektöbbek között a polivinil-pirrolidon, illetve a polietilén-glikolok (lásd H.R. Merkle, Acta Pharm. Technoi. 27/4, 193. oldaltól /1981 / és W.L. Chiou, S. Riegelmann, J. Pharm. Sei. 60/9,1281. oldaltól /1971/). Ha a bevezetőben említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására a következő, az irodalomban leírt eljárásokat követjük, úgy alig érünk el jobb oldódási arányt (dissolution rate) a hatóanyagra, például a Gliquidon-ra nézve: a sóképzés magában nem növeli az oldódási arányt (lásd 6. táblázat, 1c. példa), a hatóanyagnak, például aGliquidonnak hordozóra való felvitele magában iszintén net11 hozza a kívánt eredményt (lásd 9. oldali példa). A megfelelő kísérleteknél, amiket később még behatóan tárgyalunk, az oldódási arányt meghatározták, és a Gliquidon esetében ez nem bizonyult nagyobbnak, mint azok a feloldódási sebességek, amiket az ismert Gliquidon-tartalmú készítmények mutatnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy a bevezetőben említett vegyületeket, főleg azonban a Gliquidon-t tartalmazó olyan gyógyszerkészítményeket, amelyekből a hatóanyag gyorsan és tökéletesen szabaddá válik, úgy állíthatunk elő, hogy a) savas hatóanyagokat bázikus segédanyagok segítségével, b) amfoter hatóanyagokat bázikus vagy savas segédanyagok segítségével, c) bázikus hatóanyagokat savas segédanyagok segítségével, egy vagy több oldásközvetítő anyag jelenlétében oldatba visszük, az oldatot vízben oldhatatlan hordozóanyag felületére felvisszük, és megszárítjuk, majd az így kapott terméket adott esetben egyéb segédanyagok hozzáadásával gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. Maga az így kapott gyógyszerkészítmény is a találmány tárgya. Minden esetben azonban a hatóanyagnak a bázikus illetve savas segédanyaghoz való mólarányát úgy kell megválasztani, hogy a oázikus, illetve savas segédanyag feleslegben legyen. Fontos, hogy annyi bázikus, illetve savas segédanyagot adjunk a hatóanyaghoz, hogy az in vivo györ-192.407 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
