192407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidiabetikus perorális gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 san és tökéletesen feloldódjék. Ez csak akkor lehetséges, ha a hatóanyagnak a bázikus, illetve savas segédanyaghoz való mólaránya kisebb mint 1:1. Ahhoz, hogy például 2,5 súlyrész Gliquidon-t 50 súlyrész vízben feloldjunk 0,7 súlyrész etilén-diamin-monohidrát, 3,0 súlyrész N-metil-glükamin vagy 3,5 súlyrész dietanol-amin kell. Ha összehasonlítjuk a mólarányokat, amik feltétlenül szükségesek ahhoz, hogy a hatóanyag gyorsan és tökéletesen feloldódjék, úgy a következő kép adódik: Gliquidon (M = 527,6) : etilén-diamin-monohidrát (M = 78,1) =1 :1,89 Gliquidon: N metil-glükamin (M = 195,21) = I : 3,24 Gliquidon: dietanol-amin ÚM = 105,14) = 1 : 7,03 Gliquidon: L-lizin (M = 146,2) = 1 :4,33 Ezt a tapasztalatot a GÚquidon-nak a mindenkori bázikus segédanyaggal való tiszta sóképzésével nem lehet megmagyarázni, azonban úgy tűnik, hogy a bázisfeleslegnek pótlólagos stabilizáló hatása van. Ezek a jelenségek a többi hatóanyagra is igaznak bizonyultak. Ez az effektus a szakemberek számára sem volt előre látható. Bázikus segédanyagokként szerepelhet egy sor szervetlen vagy szerves bázis, amelyek legalább az alkalmazott dózistartományban fiziológiailag közömbösek, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónia, trinátrium-foszfát, dietanol-amin, etílén-diamin, N-metil-glükamin vagy L-lizin. A hatóanyagnak a bázikus segédanyaghoz, illetve segédanyagkeverékhez való moláris aránya 1 :1,1 — 1 :10 közötti,a bázisnak ennél nagyobb feleslege sok esetben előnyös lehet. Savas segédanyagokként szereplehetnek a kénsav vagy a foszforsav. A savat azonban feleslegben kell alkalmazni. Ahhoz, hogy olyan koncentrált oldatokat tudjunk stabilizálni, mint amilyeneket a találmány szerinti készítmények alkalmazásánál előállítunk, az oldathoz további oldásközvetítő és/vagy emulgeáló anyag szükséges. Ilyen lehet többek közt a polivinil-pirrolidon, polietilén-glikol 4000 vagy 6000, polietoxilezett szorbitán-monooleát, szorbit, polioxi-etilén — polioxi-propilén polimer, glicerin — polietilén-glikol-oxi-sztearát és polioxi-etilén-zsíralkohol-éter. A hatóanyag oldódási hányadának kialakításában fontos szerepet játszik mind az oldásközvetítő vegyületek fajtája, mind pedig ezek mennyiségi viszonya. A hatóanyagnak, például a Gliquidon-nak az oldásközvetítő vegyületek összmennyiségéhez viszonyított aránya előnyösen 1:1 — 1:10 (súlyarány). A hatóanyag, a bázikus vagy savas segédanyagok, valamint az oldásközvetítő- és/vagy emulgáló anyagok oldatának előállítására elsősorban vizet vagy más poláros oldószert alkalmazunk, így kis szénatomszámú alkoholokat, például etanolt, izopropanolt, ketonokat, így acetont, vagy ezeknek vízzel alkotott elegyét. Az így előállított oldatot a vízben oldhatatlan hordozóra visszük fel. Ilyen hordozóanyagokként szerepelhetnek előnyösen azok, amelyek a felületet megnövelik^ így a nagy diszperzitásúszfficlum-dloxia.Avi.ceJ'R' (mikrokristályos cellulóz), bázikus alumínium-oxidok, magnézium-alumínlum-triszilikátok, a térhálósított polivinil-pirrolidon, nátrlum-karboxi-metil-keményítő, trikalcium-foszfát, kalcium-hidrogén-foszfát és ezek elegye. Általánosságban a hatóanyag — hordozóanyag arány 1 ; J — ': 12 súlyszázalék. Hordozóanyagként különösen azok megfelelők, amelyek vízben vagy a vonatkozó más oldószerben nem oldódnak, ezek a hordozóanyagok egyszerű kezelést tesznek lehetővé, mind a hatóanyag bedolgozásánál, mind pedig a köztitermék további feldolgozásánál. A hatóanyag bedolgozásához a találmány szerinti oldásos eljárás alkalmazásával, a 23 55 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismert olvadékeljárás helyett, a nem olvadó oldásközvetítő anyagokat is, így a különösen kedvező hatású molekulárdiszperz polivinil-pirrolidont a Gliguidon-nal, illetve más hatóanyagokkal együtt fel tudjuk vinni a hordozóra. Egyébként a vízben oldhatatlan hordozók nagyon előnyösek a galenikus feldolgozásnál. A problémának a fent vázplt megoldása a következő okokból meglepő: az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagok bedolgozására szolgáló, az irodalomban leírt, a következőkben felsorolt eljárási módok, amiket például Gliquidon-tartalmú készítmények előállítására alkalmaznak, a hatóanyag oldódási hányadát (dossolution rate) jelentős mértékben nem növelik és nem képesek javítani a kereskedelmi forgalomban levő Gliquidon-tartalmú gyógyszerkészítmények oldódási hányadát sem. Az oldódási hányadot 5, illetve 30 perc után határoztuk meg az USP XX Paddle módszer szerint, 900 ml Mcllvaine-pufferben, 7,0 pH-értéknél, 37 °C-on és 100 perc'* fordulatszáman. .Minden meghatározáshoz 40,0 mg hatóanyagnak megfelelő mennyiségű gyógyszerkészítményt használtunk fel, minden meghatározást kétszer megismételtünk, és a középértéket a mindenkori eredmény ékből számítottuk. A Gliquidon felületnövelésénél az oldódási hányad meghatározására 30 . tyrész hatóanyagot oldottunk fe' 150 súlyrész diklór-metánban,és az oldatot 210 súlyrész tablettahordozóra vittük fel. Az oldat részáradása után a megtört tablettahordozót tablettákká préseltük, és ezekből a tablettákból határoztuk meg a Gliquidon oldódási sebességét, 5 perc múlva 5%, 30 perc múlva 7% hatóanyag oldódott fel. Segédanyag nélkül mikronizált Gliquidon-ból 5 és 30 perc múlva 0% oldódott fel. Ha a mikronizált Gliquidon-t az lb. példa szerint eljárva tablettákká préseljük, úgy 5 perc múlva 5,8% és 30 perc múlva 7,2% hatóanyag oldódott fel. A Gliquidon sóképzése sem eredményezett kedvezőbb oldódási hányadot. Etilén-diamin vizes oldatában melegítés és keverés közben Gliquidon-t oldottunk fel, és az le. példa szerint eljárva feldolgoztuk. Ebből a termékből 5 és 30 perc múlva csak 4% hatóanyag szabadult fel. Még a Gliquidon-tartalmú diszperziók sem mutattak jobb oldódási hányadot. A 23 55 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt módszerrel analóg módon 1,47 súlyrész Gliquidon-t, 79,1 súlyrész polietilén-glikol 4000 és 5,0 súlyrész polioxi-etilén-40- -sztearát olvadékában feloldottunk, és végül az olvadékba 14,43 súlyrész kálium-hidrogén-karbonátot diszpergáltunk. A megdermedt olvadékot 1,0 mm lyukbőségű szitán átdörzsöltük. Az oldódási hányad 5 perc múlva 10% és 30 perc múlva 7% volt. további kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogy a Gliquidon sók alkalmazása a 2 355 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban 192.407 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
