192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 din, valamint szervetlen bázikus vegyületként megemlíthető a nátrium-karbonát és a nátrium-hidrogén-karbonát. A (XIII) általános képletű amint 0,8-5 mól menynyiségben használhatjuk 1 mól (XIII) általános képletű 1,4-dihidropiridinre számítva. A bázikus vegyületet 0,8-1,5 mól mennyiségben használhatjuk 1 mól (XIII) általános képletű 1,4-dihidropiridinre. A reakcióhőmérséklete 25—180'°C, előnyösen 50- 120 °C között változhat. A reakcióidő, a reakcióhőmérséklet a használt reagens-mennyiség és az oldószer függvénye. Rendszerint 1-24 óra között változik. A kívánt vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk pl. extrahálással, kristályosítással vagy kromatografálással. A kapott terméket sóképzésnek: vethetjük kívánt esetben alá. A sóképzést az 1. reakció szerint végezhetjük. Az 1,4-dihidropiridin-származék vagy savaddiciós sója a fent leírt reakciók szerint állítható elő. Az 1,4-dihidropiridin-származék vagy savaddiciós sója a fent leírt reakciók szerint állítható elő. Az 1,4-dihidropiridin-származék vagy savaddiciós sója igen erős gyógyászati hatású vérnyomáscsökkentő és értágító hatással rendelkezik és gyógyászati hatását hosszú ideig kifejti. Ennek megfelelően az 1,4-dihidropiridin-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a keringési rendszer megbetegedései gyógyításárahasználhatjuk. Ilyen felhasználási terület lehet vérnyomáscsökkentő szerként, agyi értágítóként, agyi vérkeringési zavarok javítójaként, szívgörcsellenes-szerként, infarktusellenes szerként és antiaritmiás szerként stb. A találmány szerint tehát olyan gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely hatóanyagként az (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazza gyógyászati hordozókkal együtt és amely megelőzi vagy kezeli a vérkeringési rendszer megbetegedéseit. Az 1,4-dihidropiridin-származék nemcsak azért hasznos ilyen gyógyászati készítmények előállítására, mert a fenti hatást fejti ki a magas vérnyomás, az agyi vérkeringési zavarok és a sztenokardia stb. gyógyításában és megelőzésében, hanem mert kémiailag stabil és könnyen alakítható különböző dózisformákká. Az 1,4-dihidropiridin-származékot orálisan és parenterálisan, vagyis intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, perkután és rektálisan is adagolhatjuk. Orális adagolási formákként megemlíthetők a tabletták, pirulák, granulátumok, porok, szuszpenziók, kapszulák stb. A tablettákat a szokásos préselési módszerrel állíthatjuk elő, segédanyagként alkalmazhatunk laktózt, keményítőt, kristályos cellulózt stb., kötőanyagként karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont stb. és szétesést elősegítő szerként nátrium-alginátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-lauril-szulfátot stb. A pirulákat, porokat és granulátumokat szintén ismert módon állíthatjuk elő a fentemlített segédanyagok alkalmazásával. Az oldatok és szuszpenziók előállítása is ismert módon történik glicerin-észterek, pl. trikaprilin, triacetin stb. és alkoholok, pl. etanol alkalmazásával. A kapszulákat úgy állíthatjuk elő, hogy zselatin kapszulákat vagy egyéb kapszulákat granulákkal, porral és folyékony készítményekkel töltjük meg. A szubkután, intramuszkuláris és intravénás adagolásra alkalmas formák lehetnek injekciók, amelyeket vizes vagy nem-vizes oldatok formájában állítunk elő. A vizes oldatok előállításánál izotóniás nátrium-klorid-oldatot használunk. Az 1,4-dihidropiridin-származék könnyen oldódik vízben és ezért injekcióvá alakítható. A vízmentes oldatok előállításához propilén-glikolt, polietilén-glikolt, olívaolajat, etil-oleátot stb. használunk, kívánt esetben alkalmazhatunk még antiszeptikumokat, stabilizálókat stb. Az injekciók sterilizálása úgy történik, hogy baktériális szűrőn keresztül leszűrjük vagy fertőtlenítőket kombinálunk más segédanyagokkal. A perkután adagolási dózisformák lehetnek pl. kenőcsök és krémek. A kenőcsöket ismert módon állíthatjuk elő zsírolajok, pl. riciniusolaj,olívaolaj stb. alkalmazásával és a vazelint és a krémeket hasonlóan állítjuk elő zsírolajok és emulgeálószerek pl. dietilén-glikol, szorbitán-monozsírsavészter stb. segítségével. Rektális adagolásra közönséges kúpokat használunk zselatin-lágy-kapszulákban. Az 1,4-dihidropiridin-származék átlagos dózisa páciensenként a betegségtől, az adagolási módtól, a beteg korától és nemétől függ, valamint a betegség súlyosságától. Rendszerint egy felnőtt betegnél az adag 1— 75 mg/nap, előnyösen 5—20 mg/nap. A találmány további részleteit a következő példákban írjuk le. 1. referencia példa 3-(N-Benzil-N-metiI-amino)-2,2-dimetil-propil-acetca-cetát szintézise i) 27,7 g N-metil-N-benzil-amin-hidroklorid 78 ml 2- propanoIlal készített oldatához 12,4 izobutilaldehidet és 11,4 g paraformaldehidet adagolunk. Az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm nyomáson, 30 °C körüli hőmérsékleten) eltávolítjuk. A maradékot 200 ml metanolban feloldjuk, majd ennek jéggel hűtött oldatához 12 g nátrium-bór-hidridet adunk kis részletekben keverés közben. A jeges fürdő eltávolítása után az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt le desztilláljuk és a maradékhoz 40 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és így olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és így 26,6 g 3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propanolt kapunk, amely 2 Hgmm nyomáson 122-124 éC-on forr. Ter. melés: 75,6%. Fizikai tulajdonságok: NMR (CDClj) 5 ppm: 7,2 (s, 5H), 5,65 (s, 1H), 3,48 (S, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 0,93 (s,6H). IR (tisztán) 7cm1: max 3400, 2980, 1450, 1360, 1040 MS (m/e): 207 (M+) . Hidrokloridsó; op.: 143—145 °C. ii) 1 g diketént hozzácsepegtetünk 3-(N-bénzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propanol 1 ml benzollal készített kevert oldalához 70 bC-on. A keverést 1,5 órán át folytatjuk 70 “C-on az adagolás befejezése 192406 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 9
