192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 után. Az oldószert le desztillálva olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és így 2,8 g kívánt 3-(N-benzil-N-metiI-amino)-2,2-djmetil-propil-acetoacetátot kapunk olajos anyag formájában.Fizikai tulajdonságok: NMR (CDCI3) 5 ppm: 7,35 (2, 5H), 3,57 (2,2H), 3,38 (s, 2H), 2,28 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s,3H), 089 (s, 6H). . IR tisztán 7 cm. max’ 3000,1720,1640,1450,1360, 1310, 1250, 1150, 1030 MS (m/e): 291 (M+). 2. referencia példa 2-Fluor-5-nitro-benzaldehid szintézise i) 3,0 g 2-fluor-5-nitro-toluol 20 ml ecetsavhidriddel készített oldatához hozzácsepegtetünk 5 ml koncentrált kénsavat. 6 gkrómsavanhidrid 20 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát csepegtetjük az elegyhez keverés közben 1 óra leforgása alatt. A reakció hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk az adagolás közben jeges hűtéssel. Néhány órát keverjük az egyet, majd 150 ml jegesvízre öntjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist összegyűjtjük és egymást követően telített vizes nátrium-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telítetjt vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és így 4,23 g kívánt 2-fluor-5-nitro-benzaldehid-diacetil-acetált kapunk sárgás olaj formájában 80%-os termeléssel. Fizikai tulajdonságok: IR (tisztán) 7 cm'1 : max 3090,1754,1528, 1488, 1348, 1190,1092,1056,1046,996 NMR (CDCI3) 5 ppm: 8,48-8,13 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H, J=9Hz), 2,13 (s, 6H). ii) 4,2 g 2-fluor-5-nitro-benzaldehid-diacetáI 25 ml vizes dioxánnal készített oldatához (dioxán és víz aránya = 2,5) 1 ml koncentrált kénsavat adunk és az elegyet 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillálással koncentráljuk. A maradékhoz vizet adunk és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztillálva narancsszínű olajat kapunk. Szilikagélen osziop-kromatografálással kapjuk a kívánt 1,96 g 2-fluor-nitro-benzaldehidet enyhén sárgás tűk formájában, 78%-os termeléssel. Op.: 59-60 °C. ÍR (KBr) 7 cm'1: max 1690, 1618, 1524, 1348, 1252 NMR (CDCI3) 5 : 10,20 (2, 1H), 8,77-8,32 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H, J=9Hz). 3. referencia példa 2-Fluor-nitro-benzaldehid szintézise 3,0 g 2-fluor-3-nUro-toluoI 20 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához 4 ml koncentrált kénsavat csepegtetünk. 5 g króm-trioxid 20 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát csepegtetjük az elegyhez keverés közben 1 óra leforgása alatt. A reakció hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk az adagolás közben jeges hűtéssel, Még 2 óra hosszat keveijük, majd az elegyet 150 ml jeges vízbe öntjük. A csapadékot elkülönítjük és 2%-os vizes nátrjum-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, így szilárd maradékot kapunk. A maradékot 10 ml dioxán, 4 ml víz és 0,4 ml koncentrált kénsav elegyében feloldjuk, fnajd 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert le desztillálva 3 g kívánt vegyületet kapunk. Op.: 46-47 °C. IR (KBr) 7 cm'1: max 1690,1610 NMR (CDCI3) 8 ppm; 10,54 (s, 1H), 8,56-8,14 (m, 2H), 7,69-7,34 (m, 1H). Hasonló módon kaphatunk más 2,3-diszubsztituált-benzaldehid-vegyületeket is. 4. referencia példa 2- Klór-3-fluor-benzaldehid szintézise 332 pl vízmentes dimetiI~szulfoxid5 ml diklór-metánnal készített oldatát -50 °C-ra hűtjük argon-atmoszférában. Az oldathoz 737 mg trifluor-ecetsavanhidridet adagolunk keverés közben, Színtelen csapadék keletkezik. Az elegyhez hozzáadunk 376 mg 2- -klór-3-fluor-benzilakoholt diklór-metánban oldva, majd -50 °C-on 30 percig keverjük. Az elegyhez 2,36 g trietil-amin-diklór-metánnal készített oldatát adjuk, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán és n-hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. 62%-os termeléssel 230 mg kívánt anyagot kapunk. NMR (CDCI3) 6 ppm: 7,2-7,8 (m, 2H), 10,5 (1H, s) . , IR (KBr) 7 cnj'1: max 1700. 1600, 1580, 1440, 1305* 1275 MS (m/e): 160,158 (M*) 5. referencia példa 3- (N-Benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil-3--amíno-krotonát szintézise 5,07 g 3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil-acetoacetát 15 ml etanollal készített oldatát jeges vízzel hűtjük. Az oldaton ammónia gázt buborkékoltatunk keresztül, majd szobahőmérsékleten keveijük. Az oldatot egész éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk és hozzáadunk jeges vizes, majd a kivált fehér szi‘árd anyagot elkülönítjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és 4,79 g kívánt anyagot kapunk. Op.: 68-70 “C, IR (KBr) 7 cm4: max 1648,1624,1552,1292, 1164, 1002 NMR (CDC13) 5 ppm: 7,12 (s, 5H), 4,40 (2, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,10 (s,3H), 5,76 (s, 3H), 0,86 (s, 6H). 1. példa 2,6 -Dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3 - -karbonsav-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-S-karbonsav-metilészter (100) 192.406 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
