192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 192 406 iii) Az agyérerekre gyakorolt hatás (közös nyaki verőér) és a perifériás vérerekre gyakorolt hatás (femorális artéria) A nyaki véráramlást (CBF) és a femorális véráramlást (FBF) az elektromágneses véráramlás mérővel mértük (MFV-1200 Japan Photoelectric Co., Ltd). A mérést egy csövön keresztül végeztük, amelyet a jobb közös nyaki verőérbe és a bal femorális artériába helyeztünk a hímnemű vizsla kutyán és ezzel a csővel mértük a váráramlás térfogatát. A 7. táblázat a CBF változásait mutatja százalékosan a teszt-vegyület adagolása után. A 8. táblázat az FBF változásait mutatja százalékosan a teszt-vegyület adagolása után. , A 7. táblázat azt mutatja, hogy a növekvő CBF egy 5 perccel a Nicardipin beadagolása után éri el a csúcsot, míg a találmány szerinti vegyidet beadagolása után a CBF a csúcsot 10-15 perccel éri el és az áramlási térfogat növekedése is'jelentős. A 8. táblázat azt mutatja, hogy a növekvő FBF a csúcsot 2 perccel a Nicardipin adagolása után éri el, ' J míg az FBF a csúcsot 5-10 perccel a találmány szerint előállított vegyület beadagolása után éri el és ebből kiviláglik, hogy a találmány szerint előállított vegyület hatása hosszan tart a perifériális értágító hatás esetén. 7, táblázat Nyaki verőéráramlás (CBF) Vegyület Dózis Állatok CBF változásai (%) /jgßcg száma i.v. 0,5 perc 1 perc 2 perc 5 perc 10 perc (140)-hidroklorid 3 Nicardipin-hidroklorid 3 4 +7 7 +14 12 +17 14 +22 13 +22 13 7 +7 3 +14 6 +13 7 +5 5 +3 5 8. táblázat Femorális véráramlás (FBF) Dózis Állatok Vegyület jüg/kg száma FBF változásai (%) 0,5 perc 1 perc 2 perc 5 perc 10 perc (156)-hidroklorid 3 4 Nicardipin-hidroklorid 3 7 0+0 -1±3 +5±5 +19±5 +20+10 +7±7 +20±9 +24±0 +17±10 +5+0 27. példa Intravénás adagolással érzéstelenített patkányokon kiváltott hipotenzív hatás 300 g tömegű hímnemű Wistar-patkányokat használtunk. A hipotenzív hatás mérését a 23. példában leírt módon hajtottuk végre. Az eredményeket a 9. 45 táblázat mutatja. 9. táblázat Vegyület EDjo Hatástartam T1 \2 50 (Fgíkg) (perc, dózis) (130)-hidroklorid 14,7 15,0 (10) (156)-hidroklorid 24,5 8,5 (30) összehasonlítás (l)képletű vegyület 80,7 4,6 (100) 55 (2) képletű vegyület 288,4 3,5 (300) A találmány szerint előállított vegyületek sokkal erősebb antihipotenzív hatást és hosszabb hatástartamot mutatnak, mint az összehasonlításul használt, 5- -helyzetben N,N-dialkil-amino-alkilészter-csoportot 60 tartalmazó vegyületek. 28. példa Kalcium-ion blokkoló hatás A mellkasi aortából csíkokat vágtunk hímnemű Wistar-patkányok esetében és kálhim-depolarizált oldatba helyeztük. 30—40 perccel a (140)-hidroklorid-vegyülettel történő kezelés után különböző Ca**-koncentrációt alkalmaztunk és megkaptuk a koncentráció-kalcium Ion (Ca++) válasz görbét. A (140) vegyület hidrokloridjának 50%-osan gátolt kon^ntrációja a Ca** összehúzódáshoz viszonyítva A Nicardijrin-hidroklorid 50%-ban gátolt koncentrációja a Ca*+ ion összehúzódáshoz viszonyítva kétszer annyi volt, mint a (140) vegyület hidrokloridjáé. 29. példa Trombocita aggregációgátló hatás ín vitro A találmány szerint előállított vegyületek in vitro trombocita aggregációgátló hatását tengeri malacokon vizsgáltuk. Hímnemű Hartley tengeri malacokból, melyeknek súlya 4,5—5 kg volt, szívpungálással vettünk vért. 3,8% trinátrium-citrát oldat és vér 1:9 arányú elegyét 10 percig percenként 800 fordulat -19
