192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 192.406 4, táblázat SHR, érzéstelenítés nélkül, orális adagolás esetén Vegyület Állatok Dózis Adagolás Átlagos vérnyomás változásai (Hgmm) száma mg/kg előtt átlagos vérnyomás (Hgmm) 30 perc 60 perc 90 perc 2 óra 3 óra 5 óra 7 óra (I06)-hidroklorid 3 10 177±5-56±6-53411 46410 47411-39410-3743-3147 (130)-hidroklorid 3 3 171411-67413-62413-60 (130)-hidrokloríd 3 3 171 ± 11-67±13-62413-60414-54411 48413 40410-2948 ()56)-bidroklorid 4 3 16542-4148-3947-3545-2846-2846-1846-2044 (140)-hidroklorid 4 3 166±9-6842-6944-6542-6542-6542-5542-3945 Nicardipin-hidroklorid 4 10 171 ±3-28413-29411-17414-1849-1248-1041-1146 26. példa Az átlagos vérnyomásra, a miokardiumra, az agyi véredényekre (közös nyaki verőér) és a perifériás vérerekre (femorális artéria) gyakorolt hatás Egy kb. 10 kg tömegő himnemű vizsla kutyát nátrium-pentobarbitállal (35 mg/kg i.v.) értéstelenítettünk. A teszt-vegyületet kis mennyiségű etanolban feloldottuk és izotóniás nátrium-klorid-oldattal hígítottuk, majd beoltottuk a jobb oldali femorális vénába. i) Az átlagos vérnyomásra gyakorolt hatás Az átlagos vérnyomást (MBP) a hínemű vizsla kutya jobb femorális artériájába illesztett injekcióstűn keresztül nyomásmérővel mértük. A vérnyomás változtatásait a teszt-vegyület beadagolása után százalékosan fejeztük ki és az 5. táblázatban foglaltuk össze. Az 5. táblázat szerint az antihipertenzív hatás a Nicardipin esetében egy perccel az adagolás után éri el a csúcsot és ezután gyengül. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyület lassan az adagolás után kezdi fokozni vérnyomáscsökkenető hatását és ez a hatás az adagolás után még 15 perccel is folytatódik. Ez a tény azt mutatja, hogy a találmány szerint előállított vegyület erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik és hatásidőtartama igen hosszú. 5. táblázat Átlagos vérnyomás Vegyület Dózis Mg/kg i.v. Állatok száma 0,5 perc 1 perc 2 perc MBP változásai (%) 5 perc 10 perc 15 perc , (130)-hidroklorid 10 4-741-1141-1441-1642-1943 -2043 (140)-hidroklorid 10 4-641-10±1-1541-2042-2342 -2843 Nicardipin-hidroklorid 10 7-1742-1843-1643-1144-744 -8+5 ii) A szívizomra gyakorolt hatás A bal kamra nyomását nyomástranszduktorral mértük a kanülön keresztül, amelyet a bal közös nyaki verőérből a bal kamrába helyeztünk és a feljegyzett nyomást differenciálva kiszámítottuk a maximumot (dLVP/dt), ily módon mértük a teszt-vegyület farmakológiái hatását a szívizomra. A 6. táblázat mutatja a 45 változásokat a maximumban (dLVP/dt) a teszt-vegyület beadása után. Az értékeket százalékban fejeztük ki. A kísérlet elvégzéséhez hasznos irodalom a The Basic and Clinical Study, 14. kötet, 4477 (1980). A 6. táblázatból nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyület kevésbé hat izgatólag a szívizomra, mint a Nicardipin. EOl 6. taolázat Max dLVP/dt Vegyület Dózis Mg/kg Állatok száma A max. dLVP/dt változásai (%) i.v. 0,5 perc 1 perc 2 perc 5 perc 10 perc 15 perc ()40)-hidroklorid 10 4 0±2 +242 +243 -643 +644 +444 Nicardipin-hidroklorid 10 7 +543 + 1047 +38423 +42424 ♦31418 +64II LVP = bal kamra nyomás. 18
