192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2-3-karbonsav-[3<N,N-dimetil-amino)-2,2-dimetil-propíl-54carbonsav-metilészter i) 1,71 g 3<N,N-dimetil-amino-2,2-dimetil-propanol (irodalom: M.S. Newman és tsai: Journal of Medicinal Chemistry, 15. kötet, 1003. oldal /1972/) 2 ml benzollal készített oldatához hozzácsepegtetünk keverés közben 70 °C-on 1,16 g diketént. Az elegyet 70 °C-on további másfél óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban lepárolva sárgás olajat kapunk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, majd vizes 2 n sósav-oldattal extraháljuk. Az extraktumokat vizes 2 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk , maid az éteres extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 2,8 g [3-(N,N-dimetil-amino)-2,2-dimetil-propil]-acetoacetátot kapunk olajos anyag formájában. Az anyag fizikai tulajdonságai a következők * NMR (CDCI3) 8 ppm: 3,95 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,25 (s, 9H), 2,13 (s, 2H), 0,85 (s, 6H) IR (tisztán v cm'1: max 3000,1720,1453,1362 ii) 158,5 mg 3-klór-2-fluor-benzaldehid 2 ml 2- -propanollal készített oldatához 126,5 mg-3-amino-krotonsav-metilésztert és 236,5 mg [3-{N,N-dimetil-amino)-2,2-dimetil-propil]-acetoacetátot adunk. Az elegyet 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot dietil-éterben feloldjuk, majd 1 n vizes sósav-oldattal extraháljuk. A vizes réteget elkülönít-Íük és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal jeges hűtés :özben meglúgosítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 3:2 arányú elegyét használjuk. 80 mg kívánt 2,6-dimetil4- -(3-klór-2-fluor-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-[3-(N ,N-dimetil-amíno)-2,2-dimetil-propil]-5-karbonsav-metilésztert kapunk. Az anyag fizikai tulajdonságai a következők: Op.: 125—126 °C (dietil-éterből és n-hexánból átkristályosítva). NMR (CDCI3) 8 ppm: 7,4-6,8 (m, 3H), 632 (széles, s, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,03 (s, 2H), 0,82 (s,3H), 0,80 (s,3H) IR (KBr) vem'1: max 3350, 2950, 1705, 1677, 1650, 1615,1495,1450,1205 Hidroklorid: , IR (KBr) i>cm . max 3400, 1695, 1650, 1620, 1495, 1205 7. referencia példa 2,6-Dimetil-4-(2-klór-3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsav-[3-{NN-dimetil-amino)-2,2-dimetil-pro-pil]-5-karbonsav-metilészter 185.5 mg 2-klór-3-nitro-benzaídehid, 326,5 mg 3- -(N,N-dimetll-amino)-2,2-dimetil-propil-acetoacetát és 126,5 mg 3-amino-krotonsav-metilészter 2 ml 2-pro-panollal készített elegyét reagáltatjuk, majd a 6, referencia példa ii) pontja szerint tisztítjuk és 100 mg kívánt anyagot kapunk. Öp.: 167-169 C (dietil-éterből és n-hexánból átkristályosítva). NMR <CDC13) 8 ppm: 7,80-7,1 (s. 3H), 6,38 (széles s, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,08 (s, 2H), 0,84 (s, 6H). ÍR (KBr) j; cm . max 3350, 1703, 1655, 1615, 1540, 1495,1430,1465,1305,1217 Hidroklorid: 1 IR (KBr) v cm : max 3450,1690,1645,1610 22. példa Patkány perifériáján gyakorolt értágító hatás 350-450 g tömegű hímnemű SD-törzs patkányokat használtunk. A patkányokat 60 mg/kg nátriumpentobarbitállal érzéstelenítettük i.p. Miután 1000 Mg/kg i.v. dózisú heparinnal kezeltük az állatokat, állandó térfogatú vérátáramoltatás következett a bal nyaki verőérből a hasi aorta vese artériájának elágazó dási alsó területén konstans térfogatú átáramoltatású szivattyúval 6-7 ml/perc sebességgel. A teszt-vegyületet tartalmazó oldatot a perfúziós szivattyú perifériás oldalán infúzióval adagoltuk a perfúziós vérbe és a perfúziós nyomás változásait mértük. A teszt-vegyület hatását úgy határoztuk meg, mint a teszt-vegyület relatív hatását a dózis válasz görbékből kapott papaverinhez hasonlítva. A kísérleti eredményeket az 1, táblázat mutatja. 1.táblázat Dózis Vegyület 0,1 pg/kg 1 Mg/kg (104)-hidrokíorid 30-szoros 50-szeres Felodipin 20-szoros 11-szeres 23. példa Hipotenzív hatás intravénás adagolásra érzéstelenített patkányokon 250 g tömegű hímnemű Wistar-féle patkányokat használtunk. 500 mg/kg uretánnal és 100 mg/kg a-kloralózzal érzéstelenítettük az állatokat intraperitoneális injekció útján. A teszt vegyületet kis mennyiségű etanolban feloldottuk és az oldatot, melyet ezután fiziológiás sóoldattal hígítottuk, 5% vagy ennél alacsonyabb etanol-koncentráción tartottuk és intravénásán beoltottuk katéteren keresztül, amelyet a femorális vénába helyeztünk. A vérnyomás nyomástranszduktorral jegyeztük fel a patkányok nyaki verőerébe helyezett katéteren keresztül. A teszt-vegyület hipotenzív hatását az EDÍ0 Mg/kg dózisban határoztuk meg, azaz az a dózis, amely 20%kal csökkenti az átlagos vérnyomást az adagolás előtti átlagos vérnyomáshoz viszonyítva. A hipotenzív hatás időtartamának meghatározásához mértük a hipotenzív hatás felezési idejét TJ/2. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. 192.406 5 1° 15 20 25 30 35 40 45 50 55 16
