192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 jük, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml metilén-kloridban és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 37,0 g kívánt (156) vegyületet kapunk szabad bázis formájában. Az alábbi fizikai állandókat mértük: NMR (CDClj) y ppm: 7,2-6,8 (m, 8H), 5,90 (széles, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,28 (s, 5H), 2,26 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,88 (*, 6H) . IR (CHCl3) vem' : max 3450,1690,1650 Analízis a C29H34C1FN2C)4 képlet alapján számított :C%=65,8, H%=6,5, N%=5,3, talált: C%=66,0, H%=6,8, N%=5,2. ii) (156)-hidroklorid 32,5 g (156) vegyület szabad bázisának 200 ml metilén-kloriddal készített oldatához 10 ml koncentrált sósavat adunk. Az elegyet rázzuk és a szerves réteget 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 33,5 g kívánt hidrokloridsót kapunk, melynek fizikai tulajdonságai a következők: op.: 195-198 °C. IR (KBr) v cm'1: max 3450, 1690, 1495, 1450, 1380 Analízis a C29H35C1FN3Ó4 képlet alapján számított: €%=61,6, H%=6,2%, N%=5,0, talált: C%=61,5, H%=6,5, N%=4,9. iii) 3,72 g 2-(3-klór-2-fluor-benzilidcn)-acetecetsav-metilészter, 14 ml 2-propanollal készített oldatához 4,63 g 3-amino-krotonsav-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil]-észtert adunk. Az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd a 18. i) példában leírt módon feldolgozzuk. 5,8 g kívánt (156) vegyületet kapunk, melynek fizikai tulajdonságai a 18. i) példában leírt termék tulajdonságainak megfelelnek. ív)158,5 mg 3-klór-2-fluor-benzaldehid és 116 mg metil-acetoacetát 1 ml 2-propanollal készített oldatához és 291 mg 3-amino-krotonsav[3-(N-benzil-N-metiI-amino)-2,2-dimetil-propil]-észtert adunk. Az elegy - hez 0,1 ml koncentrált vizes ammóniát adagolunk. A kapott elegyet 9 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagéi-oszlopon kromatografálva a (156) kívánt vegyületet kapjuk, amelynek tulajdonságai a 18. i) példa termékének tulajdonságaival egyeznek meg. v) 372 mg 2-(3-klór-2-fluor-benzilidén)-acetecetsav-metilészter 1 ml 2-propanollal készített oldatához 291 mg [3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propilj-acetoacetátot és 0,1 ml koncentrált vizes ammóniát adunk. Az elegyet egész éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztillálva, a kapott maradékot szilikagéi-oszlopon kromatografáljuk. (156) vegyületet kapunk, melynek fizikai tulajdonságai a 18. i) példában előállított vegyület tulajdonságaival megegyeznek. vi) 158,5 mg 3-ídór-2-fluor-benzaldehidhez 291 mg 3-amino-krotonsav-[3-(N-benzil-N-metiI-amino)-2,2- -dimetil-propilj-észtert és 116 mg metil-acetoacetátot adunk. Az elegyet éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott maradékot a 18. iii) példában leírt módon kezeljük és a (156) terméket kapjuk, melynek fizikai tulajdonságai azonosak a 18. í) példa termékének tulajdonságai azonosak a 18. i) példa termékének tulajdonságaival. 19. példa 2.6- Dimetil-4-(2-fluor-3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil]-5-karvonsav-etílészter (162) „ 184. mg 2-fluor-3-nitro-benzaldehid, 324 mg [3- -(N-benzil-N-metiI-amino)-2,2-dimetil-propil]-acetoacetát és 138 mg 3-amino-krotonsav-etilészter elegyét 1 ml 2-propanolban oldjuk és reagáltatjuk. Ezután a 8. példában leírt módon tisztítjuk és 120 mg kívánt (162) vegyületet kapunk, IR (CHC13) ucm"1: max 1680, 1348,1096 NMR (CDCla) 6 ppm: 7,8-6,8 (m, 8H), 6,35 (széles, s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,00 (q, 2H, J=7Hz), 3,84 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,25 (s, 8H), 2,03 (s, 3H), 1,18 (t, 3H, J=7Hz), 0,85 (s, 6H). (130)-hidroklodd: IR (KBr) í>cm . max 1676,1486,1204,1088. 20. példa 2.6- Dimetil-4-(2-fluor-3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsav-[3-(N-benzil-N-meti]-amino)-2,2-dimetil-propil]-5-karbonsav-izopropilészter (164) 183 mg 2-fluor-3-nitro-benzaldehid, 153 mg [3- -(N-benzil-N-me til-amino)-2,2-dime til-propil ]-acetoacetát és 153 mg 3-amino-krotonsav-izopropilészter 1 ml 2-propanollal készített elegyét reagáltatjuk, majd a 8. példában leírt módon tisztítjuk. 125 mg kívánt (164) vegyületet kapunk. IR (CHC13) v cm’*: max 1674,1348,1094 NMR (CDC13) 5 ppm: 7,8-6,8 (m, 8H), 6,05 (széles, s. 1H), 5,24 (s, lh), 4,86 (m, 1H, 3,82 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,23 (s, 8H), 2,02 (s, 3H), 1,3-0,9 (m, 6H), 0,84 (s, 3H), 0,83 (s, 311). (164)-hidroklorid: IR (KBr) v cm . max 1678,1484,1348,1208,1096 21. példa 2.6- Dimetil-4-(2-klór-6-fluor-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsav-[3-(N-benzil-N-metiI-amino)--2,2-dimetil-propi!]-5-karbonsav-meti!észter (168) 170 mg 2-klór-6-fiuor-benzaldehid, 137 mg 3-amino-krotonsav-metilészter és 345 mg [3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimeti]-propil]-acetoacetát 2 ml 2- -propnnollal készített elegyét reagáltatjuk, majd a 8. példában leírt módon tisztítjuk és 36 mg kívánt (168) vegyületet kapunk. NMR (CDClj) ő ppm: 7,45-6,8 (m,8H), 5,82 (széles, s, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,95 (q, 2H, J=15Hz), 3,61 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,25 (s, 5H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 0,87 (s. 6H) IR (KBr) pcm'1: max 3350, 1680, 1650, 1610, 1495, 1450,1210 (168)-hidroklodd: IR (KBr) v cm . max 3450,1680,1640,1615. 6. referencia példa 2.6- Dimetil-4-(3-klór-2-fluor-fenil)-l ,4-dihidropiridin-192.406 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
