192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 punk. . 1R(CHC13) vem': max 3450, 1692, 1618, 1468, 1348, 1306,1120,1104 NMR (CDClj) 5 ppm: 8,26-7,72 (m, 2H), 7,12 (s, SH), 6,87 (t, 1H, J=9Hz), 6,37 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,06 (t, 2H, J=6Hz), 3,53 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J=6Hz), 2,26 (2, 6H), 2,12 (s, 3H). (144)-hidroklorid: IR (KBr) vem'1: max 3450,1685,1520,1345. 13. példa 2,6-DirnetiI-4-(5-klór-2-fluor-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-[3-(N-benzn-N-metíl-amino)-2,2-dime til -pro pil ]-5 -ka rbonsa v-észter (14 2) 160 mg 5-nitro-2-fluor-benzaldehid, 126 mg 3- -amíno-krotonsav-metilészter és 290 mg 3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propiI-acetoacetát 2 ml 2-propanollal készített elegyét reagáltatjuk, majd a 9. példában leirt módon tisztítjuk. 210 mg kívánt (142) vegyületet kapunk. IR (CHC13) vem"1: max 1692, 1468, 1300, 1116, 1102 NMR (CDClj) 5: 7,56-6,66 (m, 8H), 6,38 (széles, s, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,21 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 0,85 (s,3H),0,84(s,3H), IR (CHCI3) g cm'1: max 3450,1695,1615,1465 max 3450,1690 14. példa 2.6- Dimetil-4-(2-fluor-5-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-[3-(N-benzil-N-metil-amíno)-2,2-dimetil-propil]-5-karbonsav-etilészter (160) 169 mg 2-fluor-5-nitro-benzaldehid, 290 mg [3-(N-benzil-N-metíl-amino)-2,2-dimetil-propil]-acetoacetát és 129 mg 3-amino-krotonsav-etilészter 1 ml 2-propanollal készített oldatát regaáltatjuk, majd a 9. példában leírt módon tisztítjuk. 195 mg (160) kívánt vegyületet kapunk. IR(CHC13) vem'1: max 3450, 1590, 1615, 1465, 1350 NMR (CDCI3) <5 ppm: 8,2-7,7 (m, 2H), 7,16 (s, 5H), 6,94 (dd, 1H, J=9Hz), 6,65 (széles s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,00 (q, 2H, J=6Hz), 3,80 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,22 (s, 8H), 2,05 (s, 3H), 1,05 (t, 3H, J=6Hz), 0,80 (s, 6H). 15. példa 2.6- Dimetil-4-(2-klór-5-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-(karbonsav-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil]-5-karbonsav-metilészter (148) 185 mg 2-klór-5-nitro-benzaldehid, 118 mg 3-amino-krotonsav-metjlészter és 292 mg [3-(N-benzil-N-meti!-amino)-2,2-dimetil-propil]-acetoacetát 1 ml 2-propanollal készített elegyét reagáltatjuk és a 9. példában leírt módon tisztítjuk. 215 mg (148) kívánt anyagot kapunk. ÍR (CHC13) vem'1: max 3450,1695,1615,1360 NMR (CDCI3) 5 ppm: 8,2-7,2 (m, 3H), 7,15 (s, 5H), 6,63 (széles, s, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,26 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 0,86 (s, 6H). (148)-hidroklorid: (IR /KBr) vem'1: max 3450,1690,1465 16. példa 2.6- Dime tiI-4-(2-nitro -fenil)-l ,4-dihidropiridin-3 -[3 - -(N-benzil-N-metil-ámino)-2,2-dimetil-propil]-5-karbonsav-metilészter (300) 152, mg 2-nitro-benzaldehid, 118 mg 3-amino-krotonsav-metilészter és 292 mg [3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil]-acetoacetát 1 ml 2-propanollal készített elegyét reagáltatjuk és a 9. példában leírt módon tisztítjuk, 195 mg kívánt (300) vegyületet kapunk. . 1R(CHC13) vem1: max 3440, 2940, 1690, 1528, 1466, 1350,1204,1112,1094 NMR (CDC13) 6 ppm: 7,7-7,2 (m, 9H), 5,87 (széles s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2,25 (s, 5H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,80 (s,6H). (300)hidrokloud: ÍR (KBr) vem'1: max 1690, 1530, 1492, 1356, 1212, 1112,1092. 17. példa 2.6- Dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-[3- -(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil]-5-kar-bonsav-metilészter (302) 152 mg 3-nitro-benzaldehid, 118 mg 3-amino-krotonsav-metílészter és 229 mg [3-(N-benzil-N-metilamino)-2,2-dimetil-propil -acetoacetát 1 ml 2-propanollal készített elegyét reagáltatjuk, majd a 9. példában leírt módon tisztítjuk. 230 mg kívánt (302) vegyületet kapunk. IR (CHCl3) vem'1: max 3438, 2952, 1692, 1528, 1468, 1351,1121,1101 NMR (CDCI3) 5 ppm: 8,1-7,2 (m, 9H), 6,18 (széles, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,61 (s, 3H). 3.40 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,80 (s, 3H) (302)-hidrokloud: IR (KBr) Vem’1: max : 1684, 1526, 1484, 1344,1208, 1112,1088 18. példa 2.6- Dimetil-4-(3-klór-2-fluor-fenil)-l ,4-dihidropiridin■3-karbonsav-[3-(N-benzi]-N-metil-amino)-2,2-dimetil-porpil]-5-karbonsav-metilészter (156) i) 15,85 g 3-klór-2-fluor-benzaldehid 120 ml toluollal készített oldatához 11,6 g metil-acetoacetátot adunk. Az elegyen keresztül száraz sósavgázt buborekoltatunk 0-5 °C-on 15 percig. Az elegyet szorosan lezárjuk és így 0-5 °C-on éjjel állni hagyjuk. Az elegyhez 80 ml benzolt adunk, majd az elkülönült vizes réteget eltávolítjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és így 2-(a-klór-3- -k!ór-2-fluor-benzil)-acetecetsav-metilésztert kapunk olajos maradék formájában. A maradékot feloldjuk 40 ml 2-propanolban és az oldathoz 30,2 g 3-amiuo-krotonsav-[3-(N-benziI-N-métil-amino)-2,2-dimetil-propilj-észtert és 10,1 g trietil-amint adunk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegít192.406 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
