192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Analízis a C2 »i^FNaO« képlet alapján számított: C%=64,6, H%=ó,4, N%=7,8, talált: C%=6,45, H%=6,8, N%=7,6. (13)-hidroklorid: Op.: 170 °C . IR (KBr)fcm'1: max 1686, 1536, 1492, 1348, 1206, 1096 Analízis a C29H3sC1FN306 képlet alapján számított: C%=60,5, H%=6,1, N%=7,3, talált: C%=60,2, H%=6,4, N%=7,2 ii) 208 mg 2-fluor-3-nitro-benzaldehid és 143 mg metil-acetoacetát 1 ml etanollal készített oldatához 0,1 ml piperidint adagolunk, melyet egész éjjel jeges hűtés közben keverünk, diklór-metánt adunk és az elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. 2-(2-fluor-3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilésztert kapunk. NMR (CDC13) 5 ppm: 8,0-6,8 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H). Ehhez az elegyhez hozzáadunk 350 mg [3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil]-3-amino-krotonátot 1 ml izopropanolban oldva. Az elegyet egész éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként n-hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt (130) vegyületet kapjuk, amelynek fizikai tulajdonságai megegyeztek a lOj) példában kapott termék tulajdonságaival. iii) 3,5 g 2-fluor-3-nitro-benzaldehid és 6,0 g [3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil]-acetoacetát 20 ml toluollal készített oldatához gáz-hidrogén-kloridot buborékoltatunk jeges hűtés közben 15 percig. Az elegy lezárva áll egész éjjel. A elváló vizes réteget elkülönítjük és a szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és így 2-(a-kIór-2-fluor-3nitro-be' ,:il)-acetecetsav-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetiI-propil]-észtert kapunk. A maradékot 30 ml izopropanolban feloldjuk és az oldathoz 3-amino-krotonsav-metilésztert és 2 g trietil-amint adagolunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk metilén-kloridban és az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéból átkrístályosítjuk és így 4 g tisztított (130) vegyületet kapunk. iv) 2,3 g mctil-acetoacetát 30 ml izopropanollal készített oldatához 5 ml koncentrált vizes ammóniát és 2-(a-klór-2-fluor-3-nitro-benzil)-acetecetsav-3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propilésztert adunk, melyet a 10. iii) pont szerint állítottunk elő. Az elegyet 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd azonos módon dolgozzuk fel, mint a 10. iii) példában és 2,5 g kívánt (130) vegyületet kapunk. v) 1,70 g 2-fluor-3-nitro-benzaldehid 10 ml izopropanollal készített oldatához 1,15 g 3-amino-krotonsav-metilésztert és 2,10 g[3-klór-2,2-dimetil-propilj-acetoacetátot adunk. Az elegyet 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és így maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva 2,09 g 2.6- dimetil-4-(2-fluor-3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsav-[3-klór-2,2-dimetil-propil]-5-karbonsav-metilésztert keletkezik. Ezt összekeverve 5 ml toluollal és az elegyhez 1 g N-metil-benzil-amirit adunk. Az elegyet 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és így maradékot kapunk, amelyet szilikagél-oszlopon kromatografálunk. 1,5 g (130) kívánt anyagot kapunk. 11. példa 2,6 -Dimetil-4-(2-fluor-5 -nitro-fenil)-1,4-dihidropiridín-3-karbonsav-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dime til -pro pil ]-5 -karbonsav-metilészter (140) i) 290 mg 3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dietil-propil-acetoacetát és 15 mg 3-amino-krotonsav-metilészter 1 ml 2-propanollal készített oldatához hozzáadunk 168 mg 2-fluor-5-nitro-benzaldehidet. Az elegyet 10 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használjuk. 184 mg kívánt (140) vegyületet kapunk 34%-os termeléssel. IR(CHCl3)i>cmax 3450> 2950^ 1686> 1616> ,466> 1346,1308,1118, 1100 NMR (CDClj) 5 ppm: 8,23-7,76 (m, 2H), 7,16 (s, 5H), 6,94 (ad, 1H, J=9Hz), 6,60 (széles s, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 5H), 2,05 (*, 3H), 0,86 (s,6H) Analízis a C29H34FN30< képlet alapján számított: C%=64,6, H%=6,4, N%=7,8, talált: C%=64,6, H%=6.6, N%=7,4 (140)-hidroklodd: IR (KBr) vem'1: max 3325, 1708, 1656, 1530, 1490, 1346,1226,1116 Analízis a C29H35C1FN30Í képlet alapján számított:C%=60,5, H%=6,1, N%=7,3, talált: C%=60,2, H%=6,4, N%=7,0. ii) 350 mg 3-amino-krotonsav-metilészter 3 ml propanollal készített oldatához 1,40 g 2-(2-fluor-5-nitro-benzjlidin)-acetecetsav-[3-(N-benziI-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil]-észtert adagolunk. Az elegyet 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd azonos módon dolgozzuk fel, mint a 11. i) példában és így 750 mg kívánt (140) vegyületet kapunk. iii) 1,35 g 2-(2-fIuor-5-nitro-benzilidén)-acetecetsav-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetii-propil]-észtert 3 ml 2-propanollal készített oldatához 350 mg metil-acetoacetátot adgolunk, valamint 400 ft1 koncentrált vizes ammóniát is adunk hozzá. Az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd a 11. i) pontban leírt módon feldolgozzuk és a kívánt (140) vegyületet kapjuk. 12. példa 2.6- Dimetil-4-(2-fluor-5-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-5- -karbonsav-metilészter (144) 170 mg 2-fluor-5-nitro-benzaldehid, 126 mg 3- -amino-krotonsav-metilészter és 252 mg [2-(N-benzil-. -N-metil-amino)-etil]-acetoacetát 1 ml 2-propanollal készített elegyét reagáltatjuk és a 9. példában leírt módon tisztítjuk. 200 mg kívánt (144) anyagot ka-192.406 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
