192405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (fenil-alkil)-piperazinil- vagy homopiperazinil-alkantiol- és tiokarbamát-származékok előállítására
1 kapunk, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom; kívánt esetben ezt a terméket egy A-N=C=0 általános képletű izocianáttal — amely képletben A jelentése az előbb megadottakkal azonos - reagáltatjuk olyan (I) általános képletű végtermékké, amelynek képletében R jelentése (a) általános képletű csoport. A (IV) általános képletű vegyületet például egy (II) általános képletű (feníl-alkil)-piperazin- vagy -homopiperazin-származék - Rj, R2, R3, Y, j, k és m az előzőekben meghatározott — és egy (111) általános képletű alkil-halogenid - X és Z halogénatom, n a fenti ~ reagáitatásával állíthatjuk elő. Az alkilezési reakció végezhető valamilyen alkalmas oldószerben, például vízben, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, valamilyen legfeljebb ötszénatomos alkoholban, tetrahidrofuránban vagy acetonban valamilyen erős szervetlen vagy szerves bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, valamilyen trialkil-amin vagy piridin jelenlétében és szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. A reakcióidő hőmérséklettől függő, és lehet egy vagy több óra. A (IV) általános képletű {[(fenil-alkil)-piperazinil]-alkil J -halogenid ezt követő reakcióját tiokarbamiddal végezhetjük ugyanazokban az oldószerekben és ugyanazoknak a bázisoknak a jelenlétében, mint amelyeket az alkilezési reakciónál említettünk; a reakcióhőmérséklet a reakcióelegy forráspontjáig terjedhet. Az intermedier izotiurónium-halogenid hidrolízise víz és valamilyen erős szervetlen bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid hozzáadásával hajtható végre szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Ezzel a reakcióval (I) általános képletű szabad tiolokat kapunk. Olyan (I) általános képletű végtermék előállítása céljából — amelynek képletében R jelentése (a) általános képletű csoport - egy fent említett tiolt egy (V) általános képletű izocianáttal reagáltatunk valamilyen alkalmas inert oldószer, például dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter, toluol vagy klórozott szénhidrogének és adott esetben valamilyen szervetlen vagy szerves bázis, például nátirum- vagy kálium-karbonát, valamilyen trialkil-amin vagy piridin jelenlétében. A hőmérséklet a forráspontig emelhető, mivel a reakcióidő a kiindulási anyagtól és az alkalmazott hőmérséklettől függ, és 30 perctől néhány óráig terjedhet. Az (I) általános képletű vegyületek bázikusak, és ennélfogva szervetlen vagy szerves savakkal addiciós sókat képeznek. Nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókra példaként hidrogénhalogenidekkel, különösen hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromid dal, salétromsavvá, kénsavval, ortofoszforsawal, citromsavval, maleinsawal, fumársavval, propionsawal, vajsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, metánszulfonsawal, bezolszulfonsawal, p- toluolszulfonsawal vagy hasonlókkal képzett sók említhetők. A kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel elöállithatók. A (II) általános képletű vegyületeket például a 480358 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a J. Am. Chem.Soc. 66, 263 (1944)-ben írják le. A (IV) általános képletű vegyületek Ismertek, például a Helv. Chim. Acta 41, 1072 (1958)-ból és a 2 Monatshefte 87, 701 (I956)-ból. A találmányt a következő példák szemléltetik, és lehetővé teszik, hogy a szakterületen járatos más személyek is tökéletesebben megértsék. Magától értetődő azonban, hogy a találmány nem korlátozódik csupán az alább megadott egyes példákra. 1. példa: 3 -(4-BenziI-l -piperazinil)-propántiol-dihidroklorid. (a) 31,5 g l-bróm-3-klór-propánt adunk 35 g t-benzil-piperazin, 150 ml dimetil-szulfoxid és 25 g kálium-hidroxid elegyéhez. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. A kapott oldathoz vizet adunk, a reakcióterméket dietil-éterrel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és a sót dietil-éteres sósavoldattal kicsapva 35,6 g (az elméleti 55 %-a) l-benzil4-(3-klór-propil)-piperazin- dihidrokloridot kapunk fehér kristályos szilárd anyagként. (b) 15 g tiokarbamidot adunk 35 g 1 -benzil-4- (3- -klór-propil)-piperazio dihidroklorid 20 g trietil-aminnal és 250 ml etanollal készített oldatához, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszáig forraljuk. Utána hozzáadjuk lön nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatát, majd a kapott elegyet további 4 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanolt vákuumban le desztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, díklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és a sót dietil-éteres sósavoldattal kicsapva 25,1 g (az elméleti 75 %-a) 3-(4-benzil-l-piperazinil)- propántiol-dihidrokloridot kapunk fehér kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 270- 273 °C (bomlás). 2. példa: N-Fenil-S-[3-(4-benzil-l -piperazinil)-propil]- tiokarbamát-dihidroklorid -monohidrát. 1,6 g fenil-izocianátot adunk 4,0 g 3-(4-benzil-l-piperazinil)- propántiol- dihidroklorid és 2,6 g trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához. Az elegyet 4 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A sót dietil-éteres sósavoldattal kicsapva 13 g (az elméleti 20 %-a) N-fenil-S-[3-(4-benzil-l-piperazinil)-propil]- tiokarbamát-dihidroklorid-monohidrátot kapunk fehér kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 216 - 219 °C. 3. példa: 3 -(4 -(4 -Klór-ben zil)-l -piperazinil ] -propántiol-dihidro - klorid. (a) Az 1. példa (a) pontjában leírt eljárást alkalmazva 20.0 g l-(4-klór-benzil)-piperazin, 100 ml dimetil-szulfoxid, 15,0 g kálium-hidroxid és 15,0 g l-bróm-3- -klór-propán felhasználásával 25,1 g (az elméleti 74 %-a) 1 -(4 -klór-benzil)4-(3-klór-propil)-piperazin-dihid‘ rokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként (b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást alkalmazva 6.0 g tiokarbamidot reagáltatunk 25,2 g 1-(4-kIór-ben zil)-4-(3-klór-propil)-piperazin-dihidrokloriddal és 8,7 g trietil-aminnal 200 ml etanolban. A hidrolízist 5,0 g nátrium- hidroxiddal végezzük 50 ml vízben. Az előbbiekben leírtak szerinti feldolgozással 16,6 g (az elméleti 75 %-a) 3-f4-(4-klór-benzil)-l- plperazinilj-propántlol-dihidrokloridot kapunk csaknem fehér, kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 257-260 °C. 3 192.405 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
