192405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (fenil-alkil)-piperazinil- vagy homopiperazinil-alkantiol- és tiokarbamát-származékok előállítására
1 192.405 2 A találmány tárgya eljárás új [(szubsztituált fenil)-alkilj-piperazinil- vagy -homopiperazinil- alkántiolszármazékok és -tiokarbamát-származékok és nem toxikus savaddíciós sóik és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Számos sejtrendszerben mediátor kibocsátás potenciális gátló hatásuk miatt a találmány szerinti vegyületek immunológiai, gyulladásos és allergiás betegségek kezelésére használhatók. A 68 13 468 számú japán szabadalmi leírás [tártál-, mi kivonata a Chemical Abstracts 70, 11720 f (1969- ben] közli a 2-[4-(2-metil-benziI)-l-piperaziniI]-etán-tiol-dihidrokloridot, mint nyugtató hatású és gyomor fekély ellenes gyógyszerek előállításánál előforduló szintetikus köztiterméket. A 2-(4-benzil-l - piperazinil)- 1-metil- etántiolnak van Chemical Abstract regisztrációs száma (Chemical Abstract Registry Number) (82627-25-6), de még nem közölték a szakirodalomban. A 2.551355 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat a 2-[4-(2-amino-benzil)- l-piperazinil]-2- oxo- etántiolt és a 2- [4-(2-amino -3,5-dibróm- benzil)- 1- piperazinil]- 2-oxo-etántiolt közli, mint hisztamin- hatást gátló és görcsellenes hatású anyagokat. A jelen találmány tárgya eljárás (I) általános képletű - amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, amelyben A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoprt; vagy szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituensei 1—4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatomok, 1—3 szénatomos alkoxicsoportok, 1—3 szénatomos alkanoil csoportok, 1—3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok; Rí hidrogén- vagy halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy trihalogén-metilcsoport, Rj és Rj azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport; Y jelentése metilén-vagy etiléncsoport; j értéke 0 vagy 1; k és m értéke 0-tól 3-ig terjedő egész szám, összegük legfeljebb 6, és 0 is, ha j értéke 1; n értéke 2, 3 vagy 4, azzal a fenntartással, hogy n értéke 3 vagy 4, ha Rj, R2, R3 és R jelentése hidrogénatom, és j, k és m értéke 0, és Y jelentése metiléncsoport -új szubsztituált (fenil-alkil)- piperazinil- vagy - homo piperazinil- alkán- tiol- származékok vagy -tiokarbamá -származékok és nemtoxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Speciális példák a A, Rj, R2, R3, szubsztituensek jelentéseire a következők: A jelentése lehet metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptilcsoport vagy ezek bármely lehetséges izomere, ciklopropil-, ciklobutil-, dklopentil-, ciklohexil-csoport. A fenilcsoporton adott esetben előforduló szubsztituensek: metil-, etil-, propil-, butil-csoportok vagy lehetséges izomereik, fluor-, klórvagy brómatomok, metoxi-, etoxi-, propoxicsoportok vagy lehetséges izomereik, acetil-, propionil- vagy butiril-csoportok, metoxi- karbonil-, etoxl-karbonil- vagy propoxi-karbonilcsoportok; Rí jelentése lehet fluoratom, klóratom vagy brómatom, metil-, etil-, propil-, butil-csoport vagy valamilyen lehetséges izomerük, trifluor-metil- vagy triklór-metíl-csoport. Az egyik előnyös alcsoportot képezik az (la) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, amelyben A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcosport, vagy szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituensei egymástól függetlenül 1 —4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatomok, trihalogén-metilcsoportok, 1—3 szénatomos alkoxicsoportok, 1-3 szénatomos alkanoilcsoportok, (1-3 szénatomos alkoxi)-csoportok; Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-csoport; R2 és R3 a fenti; m jelentése 0-tól 3-ig terjedő egész szám; és n jelentése 2-től 4-ig terjedő egész szám, azzal a fenntartással, hogy n jelentése 3 vagy 4, ha Rí, R2, R3 és R jelentése hidrogénatom, és m jelentése 0 — és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik. Az (la) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, amelyben A jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituensei egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportok, fluor-, klór-, brómatomok, trifluor-metil-, metoxi-, acetil- vagy etoxi-karbonil-csoportok; Rí jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil -csoport ; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; m jelentése 0-tól 3-ig terjedő egész szám; és n jelentése 2-től 4-ig terjedő egész szám, azzal a fenntartással, hogy n jelentése 3 vagy 4, Rj, R2, R3 és R jelentése hidrogénatom, és m jelentése 0; és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű alkil-halogenidet - a képletben Rj, R2, R3, Y, j, k, m és n jelentése az előbb megadottakkal azonos, Z halogénatom — tiokarbamiddal reagáltatunk és az intermedier izotiurónium-halogenidet ezt követően hidrolizálva végtermékként olyan (I) általános képletű vegyületet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
