192404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardioszelektív ariloxi- ill. ariltio-hidroxi-propil-pierazinil acetanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 szeti vivőanyag és/vagy segédanyag, például hígítószer vagy esetleg valamely más, gyógyászatiig szintén hatásos szer kíscitébcn tai talmazzák. A hatóanyag beadandó adagja termész.etesen függ a kezelendő személy állapotától, testsúlyától, a megbetegedés mértékétől, a beadás módjától és a gyógyszert előíró orvos megítélésétől is. Általában azt mondhatjuk, hogy a hatásos adag naponta 0,1 —10 mg/kg, előnyösen 0,5 5 mgíkg. Ez egy átlagos 70 kg testsúlyú ember esetében napi 7—700 mg, előnyösen 35-350 mg hatóanyagot jelent. Minthogy a találmány szerinti új hatóanyagok fentebb említett indikációs területén (infarktus elleni alkalmazás, variáns és gyakorlással kiváltott angina gátlása valamint antiaritmiás alkalmazás) a gyógyhatás hasonló mechanizmus (kalcium-belépési blokád előidézése) útján jön létre, valamennyi említett indikációs területén az adagolás módja és mértéke általában hasonló. Szilárd gyógyszerkészítmények előállítására a szokásos nem-toxikus vivőanyagok és segédanyagok, mint például gyógyszerészeti minőségű mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, szacharin-nátrium, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonló alkalmazhatók a gyógyszerkészítmény előállítására. A hatóanyagok kiszerelhetők végbélkúpok alakjában is, vivőanyagként például polialkilén-glikolok, mint propulén-glikol alkalmazásával. A folyékony gyógyszerkészítmények előállítása például a hatóanyagnak és adott esetben segédanyagoknak valamely folyékony vivőanyagban, péltául vízben, sóoldatban, vizes dextrózoldatban glicerinben, etanolban vagy hasonlókban való oldása, diszpergálása stb. útján történhet, ily módon a készítményt oldat vagy szuszpenzió alakjában állíthatjuk elő. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak kisebb mennyiségben nem toxikus segédanyagokat, mint nedvesítő- vagy emulgeálószereket, a pH-érték beállítására alkalmas puffereket és hasonlókat is. Az ilyen segédanyagok példáiként a nátrium-acetát, trietanol-amin-oleát és hasonlók említhetők. A gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas módszerek a szakmabeliek által jól ismeretesek, az ilyen módszerei leírása például Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15, kiadás, 1975. kézikönyben található. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket célszerűen a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazó adagolási egységekben (tehát a kezelendő beteg tüneteinek enyhítésére alkalmas mennyiségben) alkalmazhatjuk a gyógyászatban. Orális beadás céljaira a gyógyszerkészítményeket a szokásos nem-toxikus segédanyagok és vivőanyagok, mint gyógyszerészeti minőségű mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, szacharin-nátrium, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát stb. alkalmazásával készíthetjük el, oldatok, szuszpenziók,tabletták pilulák, kapszulák, porok, késleltetett halóanyag-felszabadítású készítmények és hasonlók alakjában. Az ilyen gyógyszerkészítmények 1-95% előnyösen 1-70% mennyiségi arányban tartalmazhatják a hatóanyagot, az említett vivőanyagok és segédanyagok mellett. Parenterális beadás céljaira általában szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra szolgáló injekciós készítmények állíthatók elő. Ezek a szokásos alakokban, vagy kész folyékony oldatok vagy szuszpenziók alakjában, vagy a beadás előtt oldatba vagy szuszpenzióba vihető szilárd alakba* készíthetők el. Elkészíthetők az injektálható készítmények emulziók alakjában is. Vivőanyagként például víz, sóoldat, dextróz, glicerin, etanol vagy hasonlók alkalmazhatók. \z ilyen készítmények is tartalmazhatnak kívánt esetben nem-toxikus segédanyagokat, mint nedvesítővagy emulgálószereket, puffereket vagy hasonlókat, ilyen célokra például nátrium-acetát, szorbitán-monolaurár, trietanol-amin-oleát vagy hasonlók használhatók. Parenterális beadás céljaira a hatóanyagot lassan vagy késleltetetten felszabadító implantátumokat is alkalmaznak, a hatóanyag-adagolás állandó szinten tartása céljából, vő. például a 3 710 795 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények ilyen alakokban is elkészíthetők. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, valamint a találmány szerinti eljárásban alkalmazandó kiindulási anyagok előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. 1. Kiindulási anyag előállítási példa A-', (A) általános képletű vegyüietek előállítása a) 76 g 2-metoxi-fenol 60 ml víz és 200 ml dioxán elegyévei és 29 g nátrium-hidroxid hozzáadásával készített oldatához 80 s? epiklórhidrint adunk. A nagy feleslegben alkalmazott epiklórhidrin lassú ütemben történő hozzáadása után az oldatot 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet lehűlés után éterrel hígítjuk, vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárított szerves oldószeres oldatot bepároljuk és a maradékot desztilláljuk, ily módon l-(2-metoxi-feno xi)-2,3 -epoxi-propán t ka punk. b) A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, kiindulási anyagként azonban az ott említett 2-metoxi-fenol helyett az alább felsorolt vegyületeket alkalmazzuk sztöchipmetrikusan ekvivalens mennyiségekben: 2-meiii-fenoi, 4-meiil-fenol, 4-n-butil-fenol, 2-metoxi-fenol, 4-metoxi-fenol, 2-izopropoxi-fenol, 2-n-butoxi-fenol, 2- klór-fenol, 4-kló -fenol, 4-bróm-fenol, 2.4- dimetil-fenol, 2.4- dimetil-fenol, 2.4- di klór-fenol, 4-metil-5-klór-fenol, 3,4,5-triklór-fenol, 3,4,5 trimetoxi-fenol, 3- metil-4,5-diklór-fenol, 3- metil-4-klór-5-metoxi-fenol, 4- t rifl uormetil -fenol, 4-metiltio-fenol, 2-ciano-fenol, 192.404 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
