192404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardioszelektív ariloxi- ill. ariltio-hidroxi-propil-pierazinil acetanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 2., 3. vagy 4. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületet a kívánt gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóvá: a bázist a megfelelő savval, például hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétrom savval, foszforsavval, eeetsawal, propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, oxálsawal, malonsawal, borostyánkősavval, almasavval, benzoesawal, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, p-toluols/.ulfonsawal, vagy hasonlókkal reagál tatjuk. 7. példa Az alábbi példa a hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét, például l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemlélteti. Intravénás beadásra alkalmas injekció-oldat: hatóanyag 0,14 g propilén-glikol 20,0 g polietilén-glikol 400 20,0 g Tween 80 1,0 g 0,9%-os nátrium-klorid-oldat 100,0 ml-ig A 7—13. példában hatóanyagként 1 -[l-(fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin-dihidrokloridot alkalmazunk. E vegyület helyett azonban hasonló módon alkalmazhatjuk a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek bármelyikét vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit is. 8. példa Alk otóanyagok Mennyiség table ttánként, mg Hatóanyag 25 kukoricakeményítő 20 tejcukor (porlasztással szárítva) 153 magnézium-sztearát 2 A fenti anyagokat alaposan összekeverjük és a keveréket osztóhoronnyal ellátott tablettákká sajtoljuk. 9. példa Alkotóanyagok Mennyiség kapszulánként, mg Hatóanyag 100 tejcukor (porlasztással szárítva) 148 magnézium-sztearát 2 A fenti anyagokat alaposan összekeverjük és a keveréket 250 mg adagokban kemény zselatinkapszulákba töltjük. 10. példa Alkotóanyagok Mennyiség tablettánként, mg Hatóanyag 1 kukoricakeményítő 50 tejcukor 145 magnézium-sztearát 5 A fenti anyagokat alaposan összekeverjük és a keveréket a megadott mennyiségben osztóhoronnyal ellátott tablettákká sajtoljuk. 11. példa Alkotóanyagok Mennyiség kapszulánként, mg Hatóanyag 108 tejcukor 15 kukoricakeményitő 25 magnézium-sztearát 2 A fenti anyagokat összekeveijük és a keveréket 1 50 ing adagokban kemény zselatinkapszulákba töltjük. 12. példa Alkotóanyagok Mennyiség kapszulánként, mg Hatóanyagok 150 tejcukor . 92 A fenti anyagokat összekeveijük és a megadott mennyiségű adagokban kemény zselatinkapszulákba töltjük. 13. példa Egy 7 pH-értékre pufferezett injektálható oldatot az alábbi összetételben készítünk el: Alkotóanyagok Hatóanyag 0,2 g KH2PO4 puffer (0,4 mólos oldat) 2 ml n kálium-hidroxid-oldat 7 pH értékig víz (desztillált, steril) feltöltve 20 ml-re 14. példa Orális beadásra alkalmas szuszpenziót az alábbi összetételben készítünk el: Alkotóanyagok Hatóanyag 0,1 g fúrná rsav 2,0 g nátrium-klorid 2,0 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,1 g cukor (granulált) 25,5 g szorbit (70%-os oldat) 1 2,85 g Veegum K (VanderbütCo.) l,0g aroma-anyag 0,035 ml színezék 0,6 mg desztillált vízzel feltöltve 100 ml-re 15. példa Farmakológiai aktivitás Az angina-ellenes aktivitás mérésére hatóanyagként az 1 -[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin-dihidrokloridot alkalmaztuk. Az alkalmazott vizsgálati módszer L. Szekeres, J. Pharm. Exp. Ther. 196, 15-28 (1976) módszerén alapul; a vizsgálatot az alábbi módon végeztük: Mindkét nembeli felnőtt, 11-16 kg testsűlyú vizslákat az előzetesen intramuszkulárisan 0,2 mg/kg acetil-promazinnal kezeltünk és intravénásán beadott 30 mg/kg nátrium-pentobarbitállal érzéstelenítettük az állatokat, majd intubáltuk és mesterségesen levegőztettük őket és az 5. baloldali bordánál mellkas-felmetszést végeztünk. A baloldali elülső leszálló fonallal lazán elkötöttük, hogy gátoljuk az elülső szívkamra-falon keresztüli véráramot. Az átmeneti kritikus sztenozis-hatást a baloldali elülső leszálló szívkoszorú-verőér által átáramoltatott arteriális érrendszerben az említett szívkoszorú-verőér 12 perces ciklusokban történő váltakozó teljes elzárásával idéztük elő, a szív nyugalmi üteménél percenként 50—70 veréssel nagyobb ütemre szabályoztuk eközben a szívműködést. Minden egyes iszkémiás inzultus esetében a szívműködés szabályozásának megkezdése után egy perccel az említe tt szívkoszorú-verőeret teljesen elzártuk az említett reverzibilis elkötés útján. Továbbra is fenntartott elkötés mellett a szívműködés szabályozását még további 2 percig folytattuk. Minden egyes iszkémiás inzultus következményeképpen S-T szegmens-elevációkat váltottunk ki 8 epikardiális elektrogramban; ezek a hatások 5-10 percen belül lényegileg reverzibilisek voltak, ha a szivet spontán ütemére hagytuk visszatérni. Ezek az S-T szegmens-változások elektroftziológiai indikátorként szerepeltek az oxigén-meta hólizmus helyreállási fázisa folyamán. 192.404 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
