192404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardioszelektív ariloxi- ill. ariltio-hidroxi-propil-pierazinil acetanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 192.404 A vizsgálat folyamán az első túlzott reakciót nem vettük figyelembe, további 12 perces időközökben megismételt 4-5 szívütem-szabályozási sztressz-ciklus volt szükséges ahhoz, hogy a szivet reprodukálható eredményekre kondicionáljuk. Az így kiváltott S-T szegntens-elevációk minden esetben nagyobbak voltak, mint ha csupán egyszerű verőér-elzárást alkalmaztunk volna. A vizsgálatokat annak meghatározására végeztük, hogy a vizsgálandó vegyület kumulatív intravénás adagjaival a szív-szabályozás előtt 5 perccel történő kezelés gátolni képes-e az S-T szegmens-változásokat. Eredmények: A vizsgált vegyület 5 /ttgfkg i.v. adagban statisztikailag szignifikánsan csökkentett az S-T szegmens-elevációt. Kardioszelektivitás: Ugyanezzel a vegyülettel további farmakológiái vizsgálatok során kimutattuk, hogy a vegyület nagyfokú szelektivitást mutat a szívizomra, a vaszkuíáris izommal szemben, ez előnyös tulajdonság az angina-ellenes gyógyszereknél. 16. példa Toxikusság Az 1 -[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4- -[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karboni!-metil]-piperazin-dil'.idrokloridot, valamint e vegyület S-izomerjét külön-külön alkalmaztuk 250 mg/kg-jg emelkedő napi orális adagokban, patkányok 7 napig történő kezelésére. Egyik vegyület sem mutatott toxikus hatást a kezelés folyamán. A találmány szerinti eljárás fenti leírásával kapcsolatban megjegyzendő, hogy bármely, a szakember számára kézenfekvő változtatás eszközölhető az anyagokban, azok összetételében, az eljárásban vagy annak egyes lépéseiben az adott helyzetekhez való alkalmazás keretében, anélkül, hogy ezzel a találmány körét túllépnők. A találmányt e leírásban annak különleges megvalósítási módjaival való utalással ismertettük, a megadottaktól történő ekvivalens vagy kézenfekvő eltérések a találmány szellemét és annak körét nem haladják meg. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű piperazinszármazékok — ebben a képletben R1 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1 —4 szénatomos alkoxiesoportot, R2 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxiesoportot, halogénatomot, trifluor-metil-csoportot vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot, R3 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxiesoportot, halogénatomot vagy cianocsoportot, R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoportot, R5 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkoxivagy alkilcsoportot, R6, R7 és R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, amino-karboml-metil-csoportot, cianocsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxiesoportot, trifluor-metil-csoportot, halogénatomot vagy di-( I -4 szénatomos alkilj-amino-csoportot, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 j j R6 és R7 együtt -CH=CH-CH=CH-csoportot, R hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, R*2 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot, | W oxigén- vagy kénatomot képvisel - valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy általános képletű vegyületet - ahol W jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — valamely (14 általános képletű vegyülettel — ahol R1, R2, R , R , R5, R11 és R12 jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel, X pedig egy a reakcióban lehasadó csoportot képvisel — reagáltatunk.vagy b) valamely (A) általános képletű vegyületet — ahol R6, R7, R8 és W jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (G) általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2, R3, R4,R'‘ és R12 jelentése megegyik a fenti meghatározás szerintivel - rcagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R1 . R2, R3, R4 és Rs szubsztituensek közül kettőnek a helyén hidrogénatomot tartalmazó, illetőleg az R*, R7 és Rs szubsztituensek közül kettőnek a helyén hidrogénatomot tartalmazó — egyébként az I. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő szubsztitucnseket tartalmazó — kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e - m e z v e, hogy W helyén oxigénatomot tartalmazó, egyébként a 2. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2. R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 és R3 helyén egyaránt rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy R1 és R5 helyén egyaránt metilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás 1 -[3-fenoxi-2- -hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve , hogy az e vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propii]4-[(2,6-dimetiI-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy az e vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás az ott megadott vegyület R-izometjének és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a kiindulási helyettesített piperazinszármazékot R-izomer alakjában alkalmazzuk. a) valamely (E) D? X, D* R5, R7 és R 17
