192404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardioszelektív ariloxi- ill. ariltio-hidroxi-propil-pierazinil acetanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

192.404 •

till-piperazint, ahogyan ezt a racém vegyület esetében a fenti 2. példa a ) szakasza'ban leírtuk. A dihiroklo- i kapott termék 226-230 °C-on olvad, ,3° (metanolban),.

izok: a C24H3 5N304C12 képlet alapján számított értékek: C 57,60%, H 7,05%, N 8,39%, talált értékek: C 57,68%, H 7,05%, N 8,22%.

II. R-l -[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4- -[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil] piperazin előállítása

a) R-l-(2-metoxi-fenoxi-2,3-epoxi-propán előállítása

Az R-l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán a Caroon és munkatársai (J. Med. Chem. 24, 1320 /1981 /) által leírt módon állítjuk elő.

b) Az R-l -[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]- 4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazint a megfelelő R-epoxidból ugyanolyan módon állítjuk elő, ahogyan ezt a racém vegyület esetében a fenti 2. példa a ) szakaszában leírtuk. A dihidroklorid alalciában kapott termék 220—222 °C-on olvad, [a]2'n =»9,84° (metanolban).

'2b. példa

l-[3-(4-Dimetil-amino-fenoxi)-2-hidroxi-porpil]4--[2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metiI]-piperazin

előállítása

a) Az l-(4-nitro-fenoxi)-2,3-epoxi-propán 4-nítro-fenolból állítjuk elő, az A) kiindulási anyag előállítási példa a) szakaszában leírt módon.

b) Az l-[3-(4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4- -[(2,6-dimetil-feníI)-amino-karbonil-metil]-piperazint az l-(4-nitro-fenoxi)-2,3-epoxi-propánból és 4-[(2,6- -dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazinból állítjuk elő a 2. példa a) szakaszában leírt eljárással.

c) A fenti módon kapott 4-nitro-vegyüIetet azután platina-oxid jelenlétében, metanolban történő hidrogénezés útján redukáljuk a megfelelő 4-amino-vegyületté. A reakció 1 óra alatt befejeződik, ezután formaldehid feleslegét adjuk a reakcióelegyhez, amelyet azután 2 óra hosszat melegítünk hidrogén-gázlégkörben 40 °C hőmérsékleten. Az oldószereket elpárologtatjuk és a maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumból kapott cím szerinti terméket a 2. példa a) szakaszában leírt módon alakítjuk át hidrokloriddá, amely 192 "C-on olvad.

d) A fenti vegyület előállítható hasonló eljárással, de 4-dimetil-amino-fenol kiindulási anyagként való alkalmazásával is.

3. példa

(I) általános képletű vegyületek előállítása

a) 0,70 g l-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és 0,71 g R-l-fenoxi-2,3-epoxi-propán 20 ml toluol és 20 ml metanol elegyével készített oldatát 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva 0,5 g R-l-{3-fenoxi-2-hidroxi-propiI)4-[(2,6-dimetiI-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazint kapunk, amelyet azután feleslegben levő sósavat tartalmazó metanolban oldunk és az oldatból éter hozzáadásával leválasztjuk a fenti vegyület dihidrokloridját.

b) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de az ott említett vegyület helyett a C) köztitermékrid alakjábar M Q-'°

Elemzési adf

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60-előállítási példában felsorolt további 1-(helyettesített ari!-amino-karbonil)piperazinokat alkalmazzuk.

4. példa

Az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítása

a) 0,70 g l-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin és 0,71 g l-fenoxi-2,3-epoxi-propán 20 ml toluol és 20 ml metanol elegyével készített oldatát 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 10% metanol tartalmazó diklór-metánnal eluálva 0,5 g l-(3-fenoxi-2-hidroxi-propil)4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazint kapunk, amelyet azután feleslegben 'evő sósavat tartalmazó metanolban oldunk és éter hozzáadásával leválasztjuk a fenti vegyület dihidrokloridját, amely 143—145 C-on olvad.

b) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, kiindulási anyagként azonban az l-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin helyett a C) köztiterrnék-előállítási példában felsorolt további 1-(helyettesített aril-amino-karbonil)-piperazinokat alkalmazzuk. Ily módon a megfelelő (I) általános képletű vegyület dihidroklorid-sóját kapjuk termékként.

5. példa

a) Hasonló módon, a fenti 1., 2. vagy 3. példa szerint eljárással állítjuk elő az alább felsorolt vegyületeket, és ezeket a 4. vagy az alább következő 6. példa szerint alakítjuk át hidroklorid- illetőleg dihidroklorid-sókká.

l-[3-(2-ciano-fenoxi)-2hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, amely 213-215 °C-on olvad, l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és díliidrokloridja, az R-dihidroklorid 220-222 °C-on olvad l-[3-(4-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fjnil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidrokiorid 205 °C-on olvad, l-[3-(fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin és dihidrokloridja,az R,S-dihidroklorid 195 °C-on olvad, l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4- -[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 210 °C-on olvad,

1 -[3 (2 metoxi-fenoxi)-24iidroxi-propil]-4-[(2,6-dik'ór-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 192 °C-on olvad,

l-[3-(2-acetil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokioridja, az R,S-dihidroklorid 195 °C-on olvad, Jl[3 (4-aminokarbonilmetil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperrzin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 148- 150 °C-on olvad,

1 -[3 (2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[4-metoxi-fenil)-amino-karbonil-metil ]-piperazin és dihidrokíoridja, az R,S-dihidrokloríd 162 °C-on olvad, l-[3(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[4-fluor-feniI)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrok’oridja, az R,S-dihidroklorid 169 °C-on olvad, l-[3 (2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propiI]4-[4-bróm-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 170 °C-on olvad.

14