192404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardioszelektív ariloxi- ill. ariltio-hidroxi-propil-pierazinil acetanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 val, majd a reakcióelegyet bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A kapott termékhez metanolos sósavoldat feleslegét adjuk, ily módon a cím szerinti vegyület dihidroklorid-sóját kapjuk, a metanol és éter elegyéből fehér por alakjában kapott monohidrát 164—166 °C-on olvad, hozam: 3 g. a ) Alternatív eljárásként 3,78 g 1-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt — amelyet az A) kiindulási anyag előállítási példa szerint állítottunk elő — és 4,94 g 4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karboníl-metil]-piperazint 25 ml izopropanolban oldunk és az oldatot 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet forrón leszűrjük, majd metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyet vízfürdőn melegítjük és eközben az edény belső falának kaparása útján megindítjuk a termék kikristályosodását. Lehűlés után a kapott dihidrokloríd-sót szűréssel elkülönítjük. Hozam: 7,3 g, op.: 224—225 °C. Elemzési adatok: a C24H35N3O4CI2 (0,5 H20) képlet alapján számított értékek: C 56,58%, H 7,12%, N 8,25%, talált értékek: C 56,38%, H 7,27%, N 8,11%. 1 H-NMR (DMSO-D6):5: 2,19 (s, 6H), 3,30-3,55 (m, 2H, -CH2N=), 3,78 (s, 3H, -OCH3), 3,60-3,85 (m, 8H, piperazin-CH2-), 3,90-4,08 (m, 2H, -OCH2-) 4,35 (s, 2H, -NCH2CO-), 4,45 (m, 1H, -CHOH), 6,85-7,08 (m, 3H), 7,10 (s, 4H), 10,32 (s, 1H, -NH-). Minthogy az A) kiindulási anyag előállítási példa a) szakaszában leírt módon előállított l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán definiálatlan sztereokiémiai szerkezetű gyűrű 2-helyzetű szénatomján, ezt a vegyületet, valamint az alábbi b), c) és d) szakaszokban leírt helyettesített vegyületeket is az R- és S-izomer elegye alakjában kapjuk. b) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de az l-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metiljpiperazin helyett a B) kiindulási anyag előállítási példában felsorolt helyettesített fenil-píperazin-vegyületek bármelyikét alkalmazzuk, így termékként a megfelelő l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(helyettesített fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazint kapjuk. Az így előállított vegyületek példáiként az 1. példa b) szakaszában felsorolt vegyületeket említjük. c) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, az ott említett epoxid kiindulási vegyület helyett azonban az A) kiindulási vegyület előállítási példa b) szakaszában felsorolt helyettesített fenoxi-epoxid-vegyületeket alkalmazzuk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben, így termékként a megfelelő 1-[^(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propiI]4 [(2,6-dimetil-fenilj-amino-karbonil-metilj-piperazinokat kapjuk. Az így előállított vegyületek példáiként a fenti 1. példában felsorolt vegyületeket említjük. d) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de az l-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-puperazin helyett a C) köztitermék-előállítási példában felsorolt helyettesített fenil-piperazin-vegyületeket alkalmazzuk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben, az l<2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán helyett pedig az A) kiindulási anyag előállítási példában felsorolt helyettesített fenoxi-epoxid-vegyületek bármelyikének sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk, így termékként a megfelelő ^-(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[he!yettesített fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazinokat kapjuk. e) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de kiindulási vegyületként a fentebb felsorolt R-[l-(fenoxi)-2,3-epoxiJ-propánt illetőleg ennek helyettesített származékait, az 1 -[(2,6-dimetil-flenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin helyett pedig a C) köztitermék előállítási példában felsorolt helyettesített fenil-piperazin-vegyületek bármelyikének sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk, így termékként a megfelelő R-[3-(heIyettesített fenoxi)-2- -hidroxi-propil]-4-[(he)yettesített fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazint kapjuk. f) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként az 1-(2-metoxi-fenil)-2,3- -epoxi-propán helyett a d) köztitermék-előállítási példában felsorolt S-[ 1 -(adott esetben helyettesített fenoxi)]-2,3-epoxi-propán-vegyületek sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségét, az I-[(2,6 dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-klorid helyett pedig a B) kiindulási anyag előállítási példa b) szakaszában felsorolt helyettesített fenil-amino-karbonil-klorid-vegyületek sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk, így termékként a megfelelő S-[2-(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(helyettesített fenil)-amino -karbon il-me til j-piperazinokat kapj uk. 2A. példa I. S-i -[3-(2-Metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4--[(2,6-dimetil-fenil)-amíno-karbonil-metíl]-piperazin előállítása a) S-l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán előállítása 10 g (R)-2,2-dimetil-l ,3-dioxán4-metanolí (Aidrich) piridinben p-toluoRzulfomi-kloriddal való reagáltatás útján, a szokásos módon e vegyület tozilátjává alakítunk át. A kapott tozilátot hozzáadjuk 15 g 2-metoxi-fenol és 13,4 g kálium-terc-butoxid 100 ml dímetil-formamiddal készített oldatához és ezt az elegyet 70 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A lehűlt elegyet vízzel hígítjuk és a reakcióterméket éterrel történő extrakcíó útján elkülönítjük. Az éteres kivonat bepárlása útján kapott terméket 50 ml víz, 50 ml aceton és 5 ml sósav elegyében oldjuk, majd az oldatot 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékként kapott szilárd terméket éterrel mossuk és leszűrjük. Ily módon 12 mg mennyiségben kapjuk a megfelelő dióit, [a]TM= 9,7° (metanolban), op.: 96-97 C. II, 3 g fenti módon kapott dióit 80 ml piridinben oldunk, az oldatot -5 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 4,6 ml metánszulfonil-kloridot. Az elegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres fázist 5%-os sósavoldattal mossuk és bepároljuk, a kapott maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az. oldathoz kis adagokban kálium-terc-butoxidot adunk, mindaddig, míg a reakcióelegy kivett mintájának vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata a reakció teljes befejeződését nem mutatja. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhcz éséterrelextraháljuk, az éteres kivonatból kapott nyers reakcióterméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50% étert tartalmazó hexánt alkalmazunk. Ily módon 0,9 g S-epoxidot kapunk, [a]rj = = 1 2,2° )metanolban). b) a Eenti- módon kapott S-epoxiból ugyanolyan módon állítunk elő S-l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-me-92.404 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
