192404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardioszelektív ariloxi- ill. ariltio-hidroxi-propil-pierazinil acetanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
2 '• 1 juk. I. példa 1 -|3-{2-Mctoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6- -dimetil-feml)-amino karbonil-metilj-piperazin előállítása (az 1. reakció-vázlat szerint) a) I 2,9 g (65 rnmól) [(2,6-dimetil-fenii)-amino-karbonil-metil|-klorid - előállítva a B) kiindulási anyag előállítási példa a) bekezdése szerint — és 15 g (65 miliői) 1 [3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin — előállítva a D) köztitermék előállítási példa a) bekezdése szerint - clegyct 100 ml dímetil-formamidban 65 °C liőmérsékleten keverjük az említett kiindulási vegyületek oldása végett, majd a keveréket 90°C hőmérsékleten éjjelen át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és sósavval megsavanyítjuk. A kapott homogén elegyet éterrel mossuk, majd ammonium -hidroxiddal meglűgosítjuk cs diklór-metánnal háromszor cxtraliáljuk. A kívánt terméket tartalmazó diklór-metános kivonatokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, majd bepároljuk. Maradékként 28 g olajszerű terméket kapunk, ezt 500 g szilikagélen, 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kromatografáljuk tisztítás céljából. Az így kapott 20 g sárga olajszerű termeket metanolban oldjuk és sósav hozzáadásával kristályosítjuk. Éter hozzáadása teljessé teszi a termék leválasztását. A bázis felszabadítása után 16 g l-[3-(2-mctoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazint kapunk olaj alakjában. A vegyület dihidrokloridja 224 225 °C- on olvad. Minthogy a D) köztitermék előállítási példa szerint kapott l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-lndroxi-propil]-piperazin sztereokémiái szerkezete a lánc 2-helyzetű szénatomján definiálatlan, ezt a vegyületet, valamint az alábbi b), c) és d) szakaszokban felsorolt vegyületeket az R- és S- izomerek elegye alakjában kapjuk. b- A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, de az ott említett 1-[(2,6-dimetíl-fenil)-amino-karboníl-metilj-kloricl helyett kiindulási anyagként a C) köztitermék-előállítási példában felsorolt helyettesített kloridszármazékokat alkalmazzuk sztöchimetrikusan ekvivalens mennyiségben. Ily módon a megfelelő 1 [3-{2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(helyettesített fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazínokat kapjuk. Az így előállított vegyületek példájaként a következőket említjük: 1 -[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(4-etil-fenii)-amjno-karl)onil-metil]-pjperazín és dihidrokloridja, az R,S-díhidroklorid 165 °C-on olvad, c) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként az ott említett 2-[(fenoxi)-2- -bidroxi-propilj-piperazin helyett a D) köztitermékelőállítási példa b) szakaszában leírt helyettesített piperazinszármazékokat alkalmazzuk sztöchimetrikusan ekvivalens mennyiségben. Ily módon a megfelelő 1 -|3-(he)yettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6- -dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]piperazinokat kapjuk, például a következő vegyületet: l-|3-<4-klór-fcnoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dhnetil-fenilamino-karbonil-metilj-piperazin, a vegyület dihidrokloridja 205 206 °C-on olvad, d) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, kiindulási vegyületként azonban az l-[(2,64imetil-fcnil)-arnino4carbonil-metil j-klond helyett a B) kiindulási anyag előállítási példában leírt helyettesített kloridszármazékokat, az 1 -[3-(2-metoxi-fenoxi)-2- -hidroxi-propilj-piperazin helyett pedig a D) köztitermék-előállitási példa b) szakaszában leírt helyettesített piperazinszármazékokat alkalmazzuk, sztpehiometrikusan ekvivalens mennyiségekben) Ily módon termékként a megfelelő 1 -[3-(helyettesített fenoxi)-2-liidroxi-propil ]4-[(helyettesített fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazinokat kapjuk, például: 1 -[3-(2-metil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(3-trifluor-metil-fenil)-amino-karboni!-metil]-piperazin, a vegyület dihidrokloridja 162 °C-on olvad. e) A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, de kiindulási vegyületként az l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-bidroxi-propil]-piperazin helyett a D) közitermék - -előállírási példa d) szakaszában leírt helyettesített R-l-(fenoxi-2-hidroxi-propil)-piperazinokat, az 1- -[(2,6-dínietil-fenil)-amino-karbonil-meti]]-kIorid helyett pedig a B) kiindulási anyag előállítási példában leírt helyettesített fenil-amino-karbonil-metil-kioridokat alkalmazzuk sztöcbiometrikusan ekvivalens menynyiségi'kben. Ily módon a megfelelő R-l -^-(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi propil]-4-[(helyettesített fenil)-aniino-karbonil-metil]-piperazinokat kapjuk. f) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, kiindulási vegyületként azonban l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin helyett a megfelelően helyettesített piperazinszármazék R-izomerjét alkalmazzuk, ily módon a megfelelő vegyületek R-izomerjeit állítjuk elő. g) Hasonló módon, a fenti a) szakaszban leírt eljárás szerint dolgozunk, de az 1-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidioxi-propil]-piperazin helyett a D) köztitermék-előáll tási példa f) szakaszában leírt 3-(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil-piperazinok S-izomerjeit, továbbá í-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-klorid helyett a B) kiindulási anyag előállítási példa b) szakaszában felsorolt helyettesített fenil-amino-karbonil-metil-kloridokat alkalmazzuk sztöchiometrikusan megfelelő mennyiségben, ily módon a megfelelő S-l-[3-(helyettesítctt fenoxi)-2-hidroxi-propil]4- -[(hel>ettesített feniI)-amino-karboni1-metil]-piperazinokat kapjuk. h) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de az I-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin helyett a D) köztitermék-előállítási példa g) szakaszában leírt helyettesített R-és S-l -[3^(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazinokat vagy az R- és S-izomerek elegyeit, az l-[(2,6-dimetil-feni!)-amino-karboni]-meril]-klorid helyett pedig a B) kiindulási anyag előállítási példa b) szakaszában felsorolt helyettesített fenil-amino-karbonil-metil-kloridok bármelyikét alkalmazzuk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben, így a megielelő R- és S-l-^(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(helyettesített fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazinok izomer-elegyeit kapjuk termékként. 2. példa l-[3-(2-Metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin előállítása (2. reakció-vázlat) a) 2,0 g l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt — amelyet a fenti A) kiindulási anyag előállítási példában leírt módon állítottunk elő - 2,5 g4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazint 20 ml metanol és 40 ml toluol elegyében oldunk. Az oldatot 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásá-92.404 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
