192404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardioszelektív ariloxi- ill. ariltio-hidroxi-propil-pierazinil acetanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás olyan új vegyületek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek eredményesen alkalmazhatók az embergyógyászatban, a kalcium-belépés blokádja által befolyásolt megbetegedések gyógykezelésére. Ebben a vonatkozásban olyan piperazinszármazckok mutatnak előnyös hatást, amelyekben a piperazin az egyik nítrogénatomon egy hidroxi-propilén- vagy alkanoiloxi-propilén-csoporton keresztül egy ariloxi- vagy ariltio-molekularészhez, a másik nitrogénatomon pedig egy acetanilidcsoporthoz kapcsolódik. Nagy számban ismeretesek már olyan vegyületek, amelyek az adrenerg-szabályozással kapcsolatos különféle fiziológiai rendszerekre hatnak. Egyes, a jelen találmány szerint előállított új vegyületekkel rokon vegyületek, mint az 1-(1,3-benzdioxán-2-il-metil)4- -(2,6-dimetil-fenil-acetinilido)-piperazin a 806 380 sz. belga, illetőleg az ennek megfelelő 3 944 549 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból váltak ismeretessé, L. Stankeviciene és munkatársai (Mater. Mezsdun. Naucsn. Konf., Kaunos. Med. Inst. 25. 322-323 (1976, Közzétéve: 1977), Chem. Abstr. 90 54907c 119191), valamint a. 2 267 104. sz. francia szabadalmi leírás szintén ismertettek rokon vegyületeket. További, a fenti szempontból figyelembejövő közleményeket. További, a fenti szempontból figyelembe jövő közleményekként a 3 360 529,3 496 183,3 829 441,3 879 401,3 944 549,4 059 621,4 302 469,4 315 939, 4 335 126 és 4 353 901 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások idézhetők. A kalcium-belépést blokkoló vegyületeket kardiovaszkuláris megbetegedések, mint miokardiális infarktus, pangásos szívzavarok, angina és arritmia tüneteinek a kezelésére alkalmazták. A jelen találmány a kardioszelektív együletek egy új csoportjának az előállítására vonatkozik, ezek a vegyületek jó eredménnyel alkalmazhatók az említett kardiovaszkuláris betegségek gyógykezelésére. A jelen találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új piperazinszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, e képletben R1 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—4 szénatomos akoxicsoportot, R2 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot, trifluor-metil-csoportot vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot, R3 hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot vagy cianocsoportot, R4 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot, R5 hidrogénatomot vagy 1 —4 szénatomos alkoxivagy alkilcsoportot, R6, R7 és R* egymástól függetlenül hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, amino-karbonil-metil-csoportot, cianocsoportot, 1-4 szénatomos alkii-csoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, trifluor-metil-csoportot, halogénatomot vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, vagy R* és R7 együtt -CH=CH-CH=CH-csoportot, Rl ‘ hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, R12 hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoportot, W oxigén-vagy kénatomot képvisel. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű piperazinszármazékok előnyösen alkalmazhatók kardiovaszkuláris megbetegedések, például aritmiák, variáns és gyakorlással kiváltott angina, valamint miokardiáüsinfarktus gyógykezelésére. Az e leírásban alkalmazott különféle fogalmak az az alábbi módon értelmezhetők: Amino-karbonil-metil-csoport egy -CH2 -CO-NHj szerkezetű csoportot jelent. Arilcsoport adott esetben helyettesített fenilvagy naftilcsoportot (ha R6 és R7 együtt -€H=CH-€lí=CH- csoportot képez) jelent. Cianocsoport: -C=N szerkezetű csoport. Di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport egy R13' (R 4)N- szerkezetű csoport, ahol Rf3 és R14 egymástól függetlenül az itt adott meghatározásnak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoportokat képvisel. Halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, amelyek rendszerint egy hidrogénatom helyén szerepelnek valamely szerves vegyületben. Izoméria a vegyületeknek azt a tulajdonságát jelenti, hogy az illető vegyületek egyező atomtömegűek és utomszámúak, de egy vagy több fizikai vagy kémiai tulajdonság szempontjából különböznek egymástól. Az izoméria különböző típusai a következők lehetnek: Sztereoizoméria olyan kémiai vegyületek tulajdonsága, amelyek molekulasúlya, kémiai összetétele és szerkezeti felépítése egyező, az atomcsoportok térbeli elhelyezkedése azonban eltér egymástól. Ez azt jelenti, hogy bizonyos kémiailag azonos molekularészek különböző térbeli orientációjúak és ezért e vegyületek tiszta állapotban a polarizált fény síkját elforgatni képesek. Egyes esetekben azonban a tiszta sztereoizomerek optikai forgatóképessége oly csekély lehet, hogy a jelenlegi műszerekkel ki sem mutatható. Optikai izoméria a sztereoizoméria egyik típusa, amely abban nyilvánul meg, hogy az izomer akár tiszte állapotban, akár oldatban elforgatja a polarizált fény síkját. Ez sok esetben annak a következménye, hogy a vegyület legalább egy szénatomjához 4 különböző atom vagy csoport kapcsolódik a molekulában. Az ilyen izomereket d-, 1-, vagy d,l-pár, vagy D-, I- vagy D,L-pár, vagy pedig R-, S- vagy R,S-pár megjelöléssel jelölik, az alkalmazott nomenklatura-rendszertől függően. Diasztereoizomer megnevezéssel az olyan sztereoizomereket jelölik, amelyek közül néhány vagy valamennyi diszimmetrikus, de amelyek nem tükörképei egymásnak. Valamely adott szerkezeti képletnek megfelelő diszatereoizomereknek legalább két aszimmetrikus atomot kell tartalmazniuk. A két aszimmetrikus atomot tartalmazó vegyületek rendszerint négy diazstereoizomer alakban, még pedig (-)-eritro-, (+)-eritro-, (-)-treo- és (+)-treo-alakban léteznek. A fenti (I) általános képletnek megfelelő bizonyos vegyületek, amelyekben R11 helyén hidrogénatom áll, csupán egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, amely a propil-molekularész 2-helyzetű szénatomja. Az ilyen vegyületek két sztereokémiái alakban létezhetnek: (♦)- és (-V vagy R- és S-izomerek és ezek elegyei. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R11 helyén valamely hidrogénatomtól különböző szubsztitens áll, két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, a propil-molekularész 2-hely-192.404 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
