192404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardioszelektív ariloxi- ill. ariltio-hidroxi-propil-pierazinil acetanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 zetű szénatomját és azt a szénatomot, amelyhez az Rl 2 szubsztituens kapcsolódik. Az ilyen vegyületek négy sztereokémiái alakban létezhetnek, (+)-etriro-, (-)-eritro-, (*)-treo- és (-)-treo-alakokban és ezek elegyei alakjában. A Chan-Prelog-konvenció szerint ezt a négy izomert R-R, R-S, S-R és S-S jellel jelölik, ezek a jelek az aszimmetrikus szénatomok mindegyikének a sztereokémiái szerkezetét mutatják. E leírásban ezt az R és S jelölést alkalmazzuk. A jelen szabadalmi bejelentés leírása úgy értelemezndő, hogy a találmány kiteljed valamennyi sztereoizomer alakra, valamint ezek elegyeire is. (1) képletnek megfelelő szerkezet a jelen találmány szerint előállítható vegyületek általános kémiai szerkezetét jelenti. Az (I) általános képletben hullámos vonallal jelölt kémiai kötések azt fejezik ki, hogy az illető aszimmetrikus szénatom sztereokémiailag nem specifikus szerkezetű, ilyen megjelölés például a propillánc 2-helyzetű, tehát az -OH hidroxilcsoportot hordozó szénatomjánál, valamint a piperazingyűrű és a karbonilcsoport köuötti, vagyis az R12 szubsztituenst hodrozó szénatomnál szerepel, Rövidszérláncú acilcsoport valamely R15 -CO-szerkezetű csoportot jelent, amelyben R's az itt adott meghatározásnak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, az ilyen csoportok példáiként az acetil-, propánod-, n-butanoil- stb. csoportok említhetők. Rövidszénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, telített, 1—4 szénatomos tartalmazó szénhidrogéncsoport, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- és tercbutilcsoport értendő. Rövidszénláncú alkoxicsoport valamely -OR általános képletű csoport, amelyben R az itt adott meghatározásnak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel. Rövidszénláncú alkilcsoport valamely -SR általános képletű csoport, amelyben R az itt adott meghatározónak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel. Adott esetben azt jelenti, hogy az e kifejezéssel említett körülmény vagy művelet bekövetkezik vagy nem következik be, tehát a leírás kiterjed olyan esetekre, amikor az említett művelet vagy körülmény bekövetkezik és olyan esetekre is, amikor az nem következik be. így például adott esetben helyettesített fenilcsoport azt jelenti, hogy az illető fenilcsoport vagy helyettesítve van vagy nincs helyettesítve és hogy a leírás kiterjed mind a helyettesítetlen, mind a helyettesített fenilcsoportotra, a szabad bázist adott esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át azt jelenti, hogy az említett átalakítást vagy elvégezzük vagy nem és a találmány körébe tartoznak az oly eljárások, amelyekben a szavad bázist savaddiciós sóvá alakítjuk át, valamint azok is, amelyekben ezt az átalakítást nem hajtjuk végre. Gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sók alatt olyan sók értendők, amelyek megtartják a szabad bázis biológiai hatékonyságát és egyéb biológiai tulajdonságait és amelyek nem mutatnak valamely biológiai vagy más szempontból nem kívánatos tulajdonságot, az ilyen sók szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsawal és hasonlókkal, illetőleg ecetsawal, propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, almasavval, malonsawal, borostyánkősavval, maleinsawal, fumársawal, borkősavval, citromsavval, benzoesawal, fahéjsawal, mandulasavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, szalicilsavval és hasonlókkal képezhetők. Piperazinocsoport alatt a csatolt rajz szerinti (a) képletnek megfelelő telített hattagú, két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport értendő. A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a leírásban általában a IUPAC nomenklatúra-rendszer szerint nevezzük meg. A fenti vegyületek gyűrűrendszerének helyettesítőit a csatolt rajz szerinti (II) képletben megadott számozás szerinti helyzet-megjelöléssel jelölj ide. így az említett (II) képletnek megfelelő vegyületet, amelyben az (I) általános képlet szerinti R^ és R5 helyén metilcsoport, R6 helyén metoxiesoport, R2-R4 és R7-R’2 helyén hidrogénatom, W helyén pedig oxigénatom áll, 1- [3-(2-metoxi-fenoxi-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dímetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazinnak nevezzük, a (II) képletben csillaggal megjelölt szénatom tényleges vagy lehetséges aszimmetria-központot jelöl. Ugyanez a vegyület l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2,6-dimetil-fenil-karbamoil-metil)-4- -(2,6-dimetil-acetanilido)-piperazin kémiai névvel is jelölhető lenne. E leírában azonban általában a fent első helyen említett IUPAC elnevezést fogjuk használni. Az optikailag aktív vegyületek megjelölésére különböző konvenciók szerinti jelek alkalmazhatók, így alkalmazható'a Cahn és Prelog szerint R- és S- megjelölés, nevezhetők az egyes izomerek eritro- és treo-izomereknek, D- és L-izomereknek, d- és 1-izomereknek vagy pedig (+)- és (-)-izomereknek, ezek a megjelölések arra utalnak, hogy az illető vegyület tiszta állapotban vagy oldatban milyen irányban forgatja el a polarizált fény síkját. Mindezek a konvenciók jól ismertek a szakmában, részletesen E. L. Eliel ismerteti ezeket a Stereochemistry of Carbon Compounds c. műben (McGraw Hill Book Company, Inc., New York,l 1962). E leírásban az egyes reakció-sorozatok ismertetése során alkalmazott Ar1 és Ar2 jelek jelentése az alábbi: Ar1 olyan aril-molekularészt képvisel, amely adott esetben a fenti meghatározásnak megfelelő R6-R* szubsztituensekkel lehet helyettesítve. Ez az Ar1 csoport az 1-helyzetű szénatommal kapcsolódik a molekula egyéb részeihez vagyis az (I) általános képlet szerint W oxigén- vagy kénatomhoz, a szubsztituensek helyzetének számozását az Ar1 csoportnak a csatolt rajzon feltüntetett szerkezeti képlete mutatja. Ar2 egy adott esetben helyettesített fenilcsoportot képvisel, a fenti meghatározásnak megfelelő R1 -R5 szubsztitensekkel, a szubsztituensek helyzetének számozását az Ar2 csoportnak a csatolt rajzon megadott szerkezeti képlete mutatja. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül elsősorban azok előnyösek, amelyekben az R1 -Rs szubsztituensek közül kettőnek helyén hidrogénatom, valamint az Rs-R* szubsztituensek közül ugyancsak kettőnek a helyén hidrogénatom áll. Az e csoportba tartozó vegyületek közül előnyösként kiemelkedő a W helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Az előnyös vegyületek egy további alcsoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R2, R3 és R4 helyén hidrogénatom áll. 192.404 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 3
